摘要
心脑交互作用已被广泛证实是心血管和神经退行性疾病的重要诱因。微小RNA（miRNA）作为心脑交互的分子机制之一受到高度关注。本研究旨在探讨二十八烷醇（POL）对心肌梗死（MI）后认知障碍和神经损伤的潜在神经保护作用，并揭示其通过miRNA-1及其靶基因发挥作用的分子机制。通过异丙肾上腺素（ISO）两次皮下注射（间隔24小时）建立心肌梗死模型，随后对大鼠进行4周POL（50 mg/kg/天）治疗。结果显示，POL通过抑制miRNA-1显著改善了MI引起的海马体BDNF/TrkB/CREB信号通路活性下降，恢复了FZD7/β-catenin/NeuroD1信号传导，同时上调HSP70 mRNA表达。这导致皮层TPPP/P25和BCL-2含量增加，BAX和caspase-3水平降低，最终有效缓解了心肌梗死后神经元损伤和认知功能障碍。
引言
心脑双向交互作用是多种心血管和神经疾病的重要机制。已有研究表明心肌梗死可能引发神经病理改变，包括心输出量减少、系统炎症、肾素-血管紧张素系统激活以及心脏来源miRNA的循环释放等机制。miRNA-1作为肌肉富集型miRNA，不仅调控心脏发育，在心肌梗死后还会通过抑制脑源性神经营养因子（BDNF）引发认知障碍。本研究首次系统性评估了POL对心肌梗死后神经损伤的保护作用及其分子机制。
方法
采用异丙肾上腺素诱导的Wistar大鼠心肌梗死模型（埃及扎加济格大学实验动物中心提供）。实验组每日口服50 mg/kg POL治疗持续4周，通过Y型迷宫测试评估空间认知能力。采用实时定量PCR和蛋白印迹法检测海马体和皮层中miRNA-1、BDNF、TrkB、CREB、FZD7、β-catenin、NeuroD1、HSP70、TPPP/P25、BCL-2和BAX等关键分子的表达水平。
结果
心肌梗死后大鼠表现出显著认知功能障碍（空间认知能力下降51.94%，p<0.001），海马体miRNA-1表达上调伴随BDNF/TrkB/CREB通路抑制。POL治疗可使：
- miRNA-1表达水平显著降低
- BDNF mRNA表达提升至对照组85%
- FZD7/β-catenin/NeuroD1信号通路活性增强
- HSP70 mRNA上调2.3倍
- 空间认知能力恢复1.55倍（p<0.01）
讨论
本研究首次阐明了POL通过抑制miRNA-1发挥神经保护作用的新机制：
- 恢复BDNF/TrkB/CREB信号传导（调控神经可塑性）
- 激活Wnt/β-catenin/NeuroD1通路（促进神经发生）
- 上调HSP70表达（抑制BAX介导的线粒体凋亡途径）
与既往研究相比，本成果首次将POL的神经保护作用与miRNA调控机制联系起来，为心血管疾病引发的认知障碍提供了潜在治疗靶点。值得注意的是，POL的神经保护作用在剂量依赖性曲线中呈现出显著的双重效应。
结论
本研究揭示了POL通过抑制海马体miRNA-1表达，改善心肌梗死后神经元损伤和认知障碍的全新分子机制。这种神经保护作用可能通过三个关键通路实现：增强BDNF/TrkB/CREB信号传导、激活FZD7/β-catenin/NeuroD1通路，以及上调HSP70介导的抗凋亡机制。这些发现为开发基于天然化合物的神经保护疗法提供了重要理论依据。
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