儿童中枢神经系统肿瘤精准治疗与液体活检的进展 - 创新药物

儿童中枢神经系统肿瘤精准治疗与液体活检的进展Advancements in precision therapy and liquid biopsy for pediatric central nervous system tumors

环球医讯 / 创新药物来源：www.springermedizin.at欧洲 - 英语2025-08-02 07:23:56 - 阅读时长5分钟 - 2315字

本文综述了儿童中枢神经系统肿瘤精准治疗和液体活检的最新进展，重点介绍了获批及在研的靶向治疗药物（如达拉非尼联合曲美替尼、TRK抑制剂等），液体活检在肿瘤动态监测中的应用（通过检测cfDNA、ctDNA和miRNA），以及分子分型对治疗决策的指导作用。文章指出，尽管靶向治疗和液体活检技术为儿童脑肿瘤患者提供了新希望，但需进一步探索联合疗法和标准化检测流程以提升疗效。

摘要

中枢神经系统（CNS）肿瘤是儿童最常见的肿瘤类型，也是儿童和青少年癌症相关死亡的主要原因。近几十年来，多种分子技术被用于解析这些侵袭性癌症的生物学特性，推动了更精确的肿瘤分类和精准医学发展。然而，由于肿瘤位置特殊、患者年龄小以及对当前治疗策略的耐药性，这类肿瘤的治疗仍具挑战。近期，多个靶向治疗靶点已获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，或正在临床试验中评估。此外，液体活检技术对微量DNA/RNA的检测灵敏度提升，为无创、动态监测提供了新可能。关键结论：靶向治疗为儿童中枢神经系统肿瘤提供了新选择，液体活检有望指导精准肿瘤学实践，但单一疗法难以治愈，需进一步探索优化治疗方案。

引言

尽管癌症在儿童和青少年中总体发病率较低，但其仍是1-14岁人群的第二大死亡原因，而中枢神经系统肿瘤占癌症相关死亡的绝大多数。尽管预后已有所改善，肿瘤位置、组织学特征和分子背景仍是长期并发症和生存率的主要预测因素。例如，即使组织学相似，能接受全切除术的患者可能预后良好，而无法手术者可能面临多重并发症甚至死亡。某些分子特征（如弥漫中线胶质瘤中的H3K27M变异、组3髓母细胞瘤的MYC扩增、后颅窝室管膜瘤的1q增益和6p缺失）已被证实显著影响预后。随着新型肿瘤类型的不断发现，制定明确指南和开展临床试验以确定最佳治疗标准至关重要。因此，分子分型已成为许多国家儿科中枢神经系统肿瘤的标准诊疗环节，不仅可预测临床结局，还可指导风险适配治疗和新型靶向疗法的应用。

已获批及新兴靶向治疗

在儿童中枢神经系统肿瘤中，低级别胶质瘤（pLGG）是最常见类型。其生物学特性和预后与成年患者显著不同（20年总生存率为87%）。通过系统性分子研究发现，绝大多数pLGG存在RAS/MAP激酶信号通路的病理性激活。目前可知，pLGG中最常见的变异包括KIAA1549::BRAF融合（35-60%）、BRAF p.V600E点突变（10-15%）以及FGFR信号通路异常。研究表明，BRAF p.V600E突变肿瘤在接受标准化疗时可能预后更差。这些发现直接推动了RAS/MAP激酶通路抑制剂在儿科临床的批准应用。

达拉非尼是一种选择性丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF抑制剂，适用于BRAF V600E、V600K和V600D变异。基于更优的耐受性和疗效，达拉非尼需与MEK抑制剂曲美替尼联用。2022年一项II期试验显示，47%的病例对联合疗法产生改善反应，显著高于标准治疗组（卡铂+长春新碱，仅11%）。因此，该组合疗法于2023年3月获FDA、2023年12月获EMA批准，作为经验证BRAF突变pLGG的一线治疗方案。塞美替尼是欧洲获批用于神经纤维瘤病患者丛状神经纤维瘤治疗的MEK抑制剂。

泛RAF抑制剂DAY-101目前正纳入针对复发或进展性低级别胶质瘤儿科患者的FIREFLY-1 II期研究，这拓宽了靶向RAS/MAP激酶通路的治疗选择。这一进展对罕见实体（如原发性弥漫脑膜黑色素瘤）也可能具有意义。

对于儿科高级别肿瘤，其分子背景更复杂，常缺乏可靶向变异。但在某些情况下（如携带NTRK融合的肿瘤），使用TRK抑制剂（如恩曲替尼或拉罗替尼）可显著延长生存。同样，FGFR抑制剂（如厄达替尼）对携带FGFR变异的肿瘤也显示出显著疗效。

针对缺乏特异性靶点但具有高突变负荷的肿瘤，免疫检查点抑制剂（如纳武单抗）可能发挥作用，尽管当前CNS肿瘤患者的整体响应率有限。对于先天性错配修复缺陷（cMMRD）综合征患者，这类疗法可能具有特殊价值。针对H3K27变异的弥漫中线胶质瘤，DRD2拮抗剂ONC201的多项研究尚无明确结果，目前I/II期试验正在进行中。

液体活检指导治疗决策与监测

近年来，液体活检技术通过分析循环肿瘤DNA（ctDNA）、微小RNA（miRNA）等分子标志物，实现了对肿瘤的无创动态监测。血液或脑脊液样本中分离的cfDNA/ctDNA可通过ddPCR或qPCR检测突变、扩增、基因融合等变异，并实时指导治疗决策和疗效评估（见图1）。

我们团队及其他研究已证实，可通过体液监测H3F3A K27M、BRAF V600E、NRAS及MYC扩增等基因变异。2022年一项研究显示，H3K27M变异弥漫中线胶质瘤患者在接受ONC201治疗时，其血浆和脑脊液中的变异水平可有效反映疗效。类似技术也可用于监测BRAF V600E突变状态，近期研究已证实联合BRAF/MEK抑制剂的疗效可通过脑脊液或血液液体活检监测。

miRNA作为监测肿瘤生长和微小残留病变的另一标志物，因其在血液中稳定存在且易穿透血脑屏障而备受关注。2023年我们团队展示了对罕见侵袭性胚胎性肿瘤（ETMR）患者进行纵向miRNA监测的临床应用价值。通过检测ETMR患者血浆/血清中的特异性miRNA水平，其变化与磁共振成像（MRI）显示的肿瘤体积变化高度相关。该方法成本低、耗时短（4小时内完成），未来将纳入临床试验。

结论

精准肿瘤学已革新儿童和青少年中枢神经系统肿瘤的治疗模式，成为标准诊疗的重要支柱。在维也纳儿童和青少年脑肿瘤中心，超半数接受抗肿瘤治疗的患者现接受靶向或创新疗法。然而，治疗方案、疗程长度和联合疗法仍需进一步研究。国际合作（如维也纳中心参与的多项国际试验）对开发难治性癌症新疗法和积累循证医学证据至关重要。此外，液体活检技术作为指导精准治疗的新兴工具，未来潜力值得期待。