华盛顿大学医学院研究人员发现两种致命病毒入侵细胞的关键途径，并设计了能够阻断感染的诱饵分子。图中显示小鼠神经元及其细胞核（紫色和蓝色）。左侧可见蜱传脑炎病毒感染呈绿色。右侧缺失关键入侵受体的小鼠神经元受到保护，没有绿色显示。干扰这些入侵途径的策略可能有助于指导开发预防或治疗这些病毒感染的新方法。图片来源：彭飞李，哈娜·亚诺娃
华盛顿大学圣路易斯医学院研究人员确定了两种致命病毒入侵人体细胞的主要途径，并设计了能够阻断感染的诱饵分子。这两项本周发表在各自独立研究中的发现，为开发预防和治疗黄热病病毒及蜱传脑炎病毒的新策略奠定了基础。这些病毒属于包括寨卡病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒和日本脑炎病毒在内的病毒家族。随着气候变化，这类病毒正在扩大其传播范围，增加了对公共卫生的威胁。
关于黄热病病毒的研究发表在《自然》杂志上，而专注于蜱传脑炎病毒的研究则发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。
"目前尚无针对这些病毒感染的治疗方法，因此迫切需要新的策略来预防和治疗这些感染，这些感染在许多情况下仍会导致严重疾病甚至死亡，"两项研究的资深作者、华盛顿大学医学院赫伯特·S·加瑟医学教授迈克尔·S·戴蒙德医学博士、哲学博士表示。
"我们的研究表明了这些病毒如何进入细胞，这为干扰这些途径创造了机会，阻止病毒感染从野生动物和家畜跳跃到人群中并传播。"
黄热病病毒通过蚊子传播，在非洲和南美洲部分地区较为常见。许多感染者会出现类似流感的症状并康复。根据世界卫生组织的数据，约15%的感染是严重的，导致高烧、肝衰竭、内出血和中毒性休克。每年有数万人因此接受临床关注，其中约一半病例最终导致多器官衰竭和死亡。疫苗可以预防黄热病，但目前唯一可用的疫苗使用活病毒，因此免疫系统较弱的人群，包括婴儿和老年人，不能接种。
蜱传脑炎病毒通过多种蜱类传播，疾病的不同类型在欧洲、俄罗斯以及北亚和东亚部分地区出现。严重形式的感染会导致脑和脊髓炎症，引起神经系统疾病和死亡。目前只有一种灭活疫苗可用于该病毒的一个亚型，通常建议在流行区域有高暴露风险的旅行者接种。
诱饵分子作为病毒干扰物阻断感染
科学家们研究这些病毒已有上百年，但一直不了解它们如何感染细胞。了解感染途径是阻碍病毒入侵的关键一步。
"这两种病毒的疫苗开发最早始于1930年代；以黄热病为例，我们仍在使用1937年由马克斯·蒂勒开发的相同减毒活疫苗，他后来因这一发现获得了诺贝尔奖，"华盛顿大学医学院病理学和免疫学、生物化学和分子生物物理学以及分子微生物学教授戴维德·弗里蒙特哲学博士表示。
"我们的新研究是迈向开发新一代疫苗和针对活动性感染的抗病毒策略的一步。这项工作体现了华盛顿大学医学院社区在重大生物医学问题上所能带来的卓越专业知识。"
研究人员使用了包括CRISPR基因编辑技术在内的遗传技术，确定了一类称为低密度脂蛋白受体(LDLR)的细胞表面蛋白家族是这些病毒进入细胞的主要途径。研究人员关注这些特定受体，是因为他们自己和其他人过去的工作已确定它们是其他类型病毒（包括委内瑞拉马脑炎病毒等甲病毒）的重要入侵受体。
在《自然》杂志中，研究人员首次报告黄热病病毒附着在LDLR受体LRP1、LRP4和VLDLR上。
在《PNAS》中，他们表明蜱传脑炎病毒通过该家族的另一个成员LRP8进入细胞——这一发现与另一研究小组最近的一项研究结果相似，该研究也指出了同一受体。
研究人员发现，从细胞表面基因消除这些受体蛋白可以阻止病毒感染这些细胞。他们还发现，在细胞中添加异常高数量的这些受体允许更多病毒进入。
他们确定的特定受体可能解释了为什么这些病毒对身体不同器官产生不同影响。例如，肝脏细胞表面发现大量LRP1，而黄热病病毒感染可导致严重肝病。同样，LRP8主要存在于神经系统细胞表面，有助于解释蜱传脑炎病毒的严重神经系统症状。
在两项研究中，研究团队设计了"诱饵"分子，这些分子包括附着在入侵受体上的一段抗体，而这些受体并未嵌入细胞中——这种策略诱使病毒附着在诱饵上而不是细胞上，从而保护细胞免受感染。
在实验室中，诱饵分子防止了人类和小鼠细胞的感染。与接受安慰剂诱饵的小鼠相比，它们还保护了免疫缺陷小鼠免受通常致死剂量的黄热病病毒。受体诱饵还防止了移植有人类肝细胞的小鼠的肝细胞损伤。
研究人员表示，这种抗病毒策略很有吸引力，因为诱饵基于不会进化的人类蛋白质，而不是总是会适应以逃避针对它的疗法的病毒蛋白质。理论上，如果病毒发生突变以逃避诱饵，它也在适应远离其结合人类蛋白质的能力，使其传染性降低，戴蒙德表示，他同时也是分子微生物学和病理学与免疫学教授。
更多信息： Zhenlu Chong等，Multiple LDLR family members act as entry receptors for yellow fever virus，《自然》(2025)。DOI: 10.1038/s41586-025-09689-2
Pengfei Li等，LRP8 is an entry receptor for tick-borne encephalitis viruses，《美国国家科学院院刊》(2025)。DOI: 10.1073/pnas.2525771122
期刊信息：《美国国家科学院院刊》，《自然》
提供方：华盛顿大学（圣路易斯）
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