摘要：精神分裂症最致残的方面之一是“认知灵活性”的丧失——即在新信息出现时更新信念的能力。神经科学家已经确定，grin2a基因中的一个突变会破坏负责这一“现实检查”的特定大脑回路。
研究揭示，该突变损害了丘脑皮层回路，导致大脑过度依赖旧信念而忽视新感觉输入。这一发现为治疗往往导致脱离现实的认知症状提供了具体的分子靶点。
关键事实
- “先验信念”陷阱：在神经典型大脑中，新的感觉输入会更新我们的“先验信念”以匹配现实。在精神分裂症中，大脑“过度重视”旧信念，使其难以适应变化。
- grin2a基因：该基因编码NMDA受体的一个蛋白质，该受体位于神经元表面并对谷氨酸作出反应。该基因的突变会显著增加精神分裂症风险。
- 决策迷宫：研究人员使用“高奖励与低奖励”杠杆测试发现，携带突变的小鼠在任务“努力程度”改变时，切换策略的速度明显更慢，显示出适应性决策失败。
- 丘脑枢纽：该突变特别影响内侧丘脑，该区域与前额叶皮层沟通，调节执行功能并“追踪”不同选择的价值。
- 光遗传学逆转：通过用光人工激活该丘脑回路中的神经元，研究人员能够“重置”小鼠的行为，使其再次做出正常、适应性决策。
来源：MIT
精神分裂症的症状之一是难以整合关于世界的新信息。这可能导致患者在决策上挣扎，并最终失去与现实联系。
麻省理工学院的神经科学家现已确定一个似乎导致这种困难的基因突变。在一项小鼠研究中，研究人员发现该突变基因损害了负责根据新输入更新信念的大脑回路功能。
该突变位于一个名为grin2a的基因中，最初是在对精神分裂症患者的大规模筛查中发现的。新研究表明，针对该大脑回路的药物可能有助于缓解精神分裂症患者的一些认知障碍。
“如果这个回路工作不好，你就无法快速整合信息，”麻省理工学院大脑与认知科学系James W. and Patricia T. Poitras教授、哈佛大学与麻省理工学院博德研究所成员、麻省理工学院麦戈文脑科学研究所副所长冯国平说。“我们相当确信，这个回路是导致精神分裂症病理学主要部分——认知障碍的机制之一。”
冯国平和塔夫茨大学精神病学与神经科学副教授Michael Halassa是这项新研究的资深作者，该研究今日发表在《自然神经科学》上。麦戈文研究所研究科学家周婷婷和麻省理工学院前博士后何怡云是论文的第一作者。
适应新信息
精神分裂症已知具有很强的遗传成分。对于普通人群，患病风险约为1%，但对于有父母或兄弟姐妹患有该病的人，风险上升至10%，而对于有同卵双胞胎患病的人，风险高达50%。
博德研究所斯坦利精神病学研究中心的研究人员通过全基因组关联研究，已识别出100多个与精神分裂症相关的基因变异。然而，其中许多变异位于基因组的非编码区，使得难以弄清它们如何影响疾病发展。
最近，斯坦利研究中心的研究人员使用另一种策略——全外显子组测序——来揭示与精神分裂症相关的基因突变。该技术只对基因组中编码蛋白质的区域进行测序，因此可以揭示位于已知基因中的突变。
通过对约25,000名精神分裂症患者和100,000名对照者的序列进行此方法，研究人员识别出10个基因中的突变会显著增加精神分裂症的风险。
在这项新的《自然神经科学》研究中，冯国平和学生创建了一个带有这些基因之一——grin2a突变的小鼠模型。该基因编码形成NMDA受体一部分的蛋白质，NMDA受体由神经递质谷氨酸激活，常位于神经元表面。
周婷婷随后调查了这些小鼠是否表现出精神分裂症患者所见的特征性行为。这些患者表现许多复杂症状，包括精神病症状如幻觉和妄想（与现实失去联系）。这些很难在小鼠中研究，但可以研究相关症状，如难以解释新感觉输入。
过去二十年中，精神分裂症研究人员假设精神病可能源于基于新信息更新信念的能力受损。
“我们的大脑可以形成对现实的先验信念，当感觉输入进入大脑时，神经典型大脑可以利用这些新输入来更新先验信念。这使我们能够生成接近现实的新信念，”周婷婷说。“精神分裂症患者的问题是过度重视先验信念。他们不太使用当前输入来更新之前相信的内容，因此新信念与现实脱节。”
为了研究这一点，周婷婷设计了一个实验，要求小鼠选择两个杠杆之一按压以获得食物奖励。一个杠杆是低奖励的——小鼠必须按六次才能获得一滴牛奶。高奖励杠杆每次按压提供三滴。
在研究开始时，所有小鼠都学会了偏好高奖励杠杆。然而，随着实验进行，获得高奖励所需的按压次数逐渐增加，而低奖励杠杆没有变化。
随着所需努力增加，健康小鼠开始在两个杠杆之间来回切换。一旦它们需要按高奖励杠杆约18次才能获得三滴牛奶，使得每滴的努力成本与低奖励杠杆大致相同，它们最终永久切换到了低奖励杠杆。
然而，携带grin2a突变的小鼠表现出不同的行为模式。它们在两个杠杆之间来回切换的时间更长，并且切换到低奖励侧的时间晚得多。
“我们发现神经典型动物在这种变化环境中做出适应性决策，”周婷婷说。“它们可以在等值点附近从高奖励侧切换到低奖励侧，而突变动物的切换则发生得晚得多。与野生型动物相比，它们的适应性决策要慢得多。”
受损的回路
通过功能性超声成像和电记录，研究人员发现受grin2a突变影响最大的大脑区域是内侧丘脑。该大脑部分与前额叶皮层连接，形成负责调节执行功能和决策等认知功能的丘脑皮层回路。
研究人员发现，内侧丘脑的神经元活动似乎追踪两种奖励选项价值的变化。此外，小鼠根据其所处的状态——探索状态或致力于一侧的状态——表现出不同的神经活动模式。
研究人员还证明，他们可以使用光遗传学来逆转携带突变grin2a小鼠的行为症状。他们改造了内侧丘脑的神经元，使其可以被光激活，当这些神经元被激活时，小鼠开始表现得与没有grin2a突变的小鼠相似。
虽然只有极少数精神分裂症患者携带grin2a基因突变，但该回路功能障碍可能是不同原因导致的精神分裂症患者认知障碍的一个汇聚机制。
研究人员表示，针对该回路可能提供克服精神分裂症患者一些认知障碍的方法。为此，他们正在努力识别回路中可能具有药物靶向性的目标。
资金：本研究由美国国立精神卫生研究所、麻省理工学院波伊特拉斯精神病学障碍研究中心、麻省理工学院杨谭集体、麻省理工学院K. Lisa Yang和Hock E. Tan分子治疗中心、麻省理工学院Stelling家族研究基金、斯坦利精神病学研究中心以及大脑与行为研究基金会资助。
关键问题解答：
Q：基因突变如何导致“与现实失去联系”？
A：把你的大脑想象成GPS。健康大脑会根据你走的新路不断更新你的“位置”。grin2a突变实际上“冻结”了GPS在旧地图上。即使你的眼睛看到一条新路（感觉输入），你的大脑仍坚持认为你还在旧路上（先验信念）。最终，你脑海中的地图和脚下的道路成了两回事——这就是妄想的根源。
Q：这是否是所有人精神分裂症的“原因”？
A：不是。只有一小部分患者具有这种特定的grin2a突变。然而，研究人员认为这个丘脑皮层回路是一个“汇聚点”。许多不同的遗传或环境原因可能最终破坏这个回路，使其成为新药物的通用靶点。
Q：能否像在小鼠中那样用光治愈？
A：虽然我们还不能在人类中使用光遗传学（光控神经元），但“启动”这个回路就能修复行为的事实意义重大。它证明该回路并非“死亡”——只是活性不足。这为药物或无创脑刺激疗法打开了大门，可以帮助患者“重新锚定”现实。
编辑注释：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 已全面审阅期刊论文。
- 由我们工作人员添加了额外上下文。
关于这项遗传学与精神分裂症研究新闻
作者：Sarah McDonnell
来源：MIT
联系：Sarah McDonnell – MIT
图片：图片致谢神经科学新闻
原始研究：封闭获取。
“Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia” by . Nature Neuroscience
DOI:10.1038/s41593-026-02237-9
摘要
内侧丘脑活动减少导致精神分裂症遗传小鼠模型中异常信念动力学
信念更新被认为在精神分裂症中受损，导致妄想。信念更新的神经基础尚不清楚，部分原因是缺乏合适的动物模型和行为读数。
我们生成了携带精神分裂症相关点突变Grin2a（Grin2aY700X+/-）的小鼠，并开发了一种可计算追踪的觅食任务来评估小鼠的信念驱动决策策略。Grin2aY700X+/-小鼠的表现不如野生型（WT）同窝小鼠，原因是与动态任务价值噪声表示相关的不稳定认知状态。
我们识别出内侧丘脑（MD）在Grin2aY700X+/-小鼠中功能低下，并显示MD神经元在WT小鼠中编码动态任务价值和认知状态。光遗传学抑制WT小鼠的MD神经元可模拟Grin2aY700X+/-小鼠，而增强MD活性可挽救Grin2aY700X+/-小鼠的任务缺陷。总之，我们的研究将MD丘脑确定为精神分裂症相关认知功能障碍的关键节点，并作为未来治疗的潜在靶点。
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