GLP-1类药物如Ozempic（奥司美肽）和Wegovy（维格威）常被描述为突如其来的突破，但它们的根源可追溯到一个多世纪前。从早期激素研究到如今的肥胖治疗药物，这条道路漫长、复杂且绝非一帆风顺。
在药理学领域，当下的重大进展是"胰高血糖素样肽-1(GLP-1)模拟物"的开发，这是首批真正有效的肥胖治疗药物。这无疑是一个引人入胜的故事，但请做好颠簸前行的准备。我们可不是在玩弹子球游戏。
时间回到1902年。生理学家威廉·贝利斯（William Bayliss）和欧内斯特·斯塔林（Ernest Starling）刚刚将从狗的十二指肠（小肠第一部分）内壁提取的酸性物质注入动物血液中。令他们惊讶的是，狗的胰腺开始产生消化液。为何会惊讶？因为他们已仔细切断了胰腺周围的所有神经。
当时人们认为，食物进入消化道触发的酸性分泌物会刺激胰腺释放消化液。假设是肠道向胰腺传递的信息通过神经传递。显然，由于神经已被切断，情况并非如此。信息必定是通过某种由肠道分泌、然后通过血液传递到胰腺的物质传递的。
正是贝利斯和斯塔林所称的这种"促胰液素"(secretin)刺激了胰腺发挥作用。后来，斯塔林会从希腊语"set in motion"（激发）创造出"激素"(hormone)一词来指代此类化学信使。贝利斯和斯塔林的标志性实验也启动了最终导致当今最受热议的药物——GLP-1模拟物或"GLP-1受体激动剂"——的研究，这些药物不仅用于对抗2型糖尿病，还用于治疗肥胖。
20世纪初也已知，肠道中的食物除了触发消化液释放外，还会导致胰腺释放胰岛素——细胞吸收其主要能量来源葡萄糖所需的激素。1932年，比利时生理学家让·拉巴雷（Jean La Barre）从"intestine"（肠道）和"secretion"（分泌）创造出"incretin"（肠促胰岛素）一词，指代刺激胰腺分泌胰岛素的肠道激素，但这些激素的具体性质和作用机制仍是个谜。
线索来自"incretin effect"（肠促胰岛素效应），这一观察发现：当给一个人口服相同量的葡萄糖时，释放的胰岛素量明显多于将葡萄糖直接注射到血液中。因此，胰腺必定从口服摄入中接收到了额外信号，这必定来自肠道分泌的某种物质。这对研究是一个极大的激励，因为如果能确定这种"incretin"（肠促胰岛素）的身份，将为糖尿病提供潜在治疗方法。
20世纪60年代首次确认了incretin，当时不列颠哥伦比亚大学的约翰·布朗（John Brown）及其同事发现十二指肠肽"胃抑制多肽"(gastric-inhibitory polypeptide, GIP)能刺激胰岛素分泌。随后在20世纪80年代，研究人员发现GLP-1效果更佳，为Ozempic（奥司美肽）和Mounjaro（穆杰罗）的问世铺平了道路。
麻省总医院研究员乔尔·哈本纳（Joel Habener）博士对胰高血糖素（glucagon）产生了兴趣，这是另一种与胰岛素作用相反的胰腺激素，在需要时会升高血糖。哈本纳认为，识别编码胰高血糖素生成的基因可能找到控制血糖的方法。这导致了编码"前胰高血糖素"(proglucagon)肽的基因被发现。肽是氨基酸链，以proglucagon为例，由160个氨基酸连接而成。哈本纳和同样在麻省总医院的斯维特拉娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）发现，人体内的proglucagon可以分解成较短的肽，即在胰腺中分解为胰高血糖素，在肠道内壁分解为GLP-1。
在哈本纳的实验室中，丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）测试了莫伊索夫发现的肽，并发现它能刺激胰岛素分泌。丹麦生理学家延斯·朱尔·霍尔斯特（Jens Juul Holst）的独立研究表明GLP-1在动物模型中具有生物活性，而由斯蒂芬·布鲁姆（Stephen Bloom）领导的英国研究小组则证明GLP-1能刺激人体胰岛素释放。这显然是糖尿病治疗的一个候选方案。
然而，存在一个问题。
当GLP-1被引入人体时，它被证明作为药物不实用，因为它会立即被酶分解。这时，吉拉毒蜥（Gila monster）——一种生活在南方气候中的蜥蜴——提供了帮助。研究人员发现其唾液含有一种39个氨基酸的肽，最终被命名为exendin-4，其氨基酸序列与肠促胰岛素GLP-1有某些相似之处。事实上，exendin-4确实能刺激胰岛素释放，且不易被酶分解。它是一种GLP-1受体激动剂，意味着它刺激的细胞受体与肠道内壁产生的GLP-1相同。Exendin-4可以从氨基酸在实验室中轻易生产，并以艾塞那肽（exenatide）为名上市销售，商品名为Byetta（百泌达），成为首个针对2型糖尿病的GLP-1受体激动剂。缺点是它需要每天注射两次。
挑战在于开发一种需要较少频繁注射的版本，最终开发出一种以药片形式有效的药物。研究人员发现，如果修改GLP-1的氨基酸序列，使其更耐降解（如exendin-4），刺激胰岛素释放的能力将增强。此外，如果分子能与血液蛋白白蛋白结合，被酶分解的可能性就会降低。脂肪酸被发现是合适的结合剂，从而产生了利拉鲁肽（liraglutide，商品名Victosa维可莱），这是一种每天注射一次、胃肠道副作用较少的药物。进一步调整氨基酸序列并加强与白蛋白的连接，产生了司美格鲁肽（semaglutide），这种药物因治疗糖尿病而以Ozempic（奥司美肽）之名声名鹊起。
早在20世纪90年代，人们就知道GLP-1能减少动物的食物摄入量，这在服用艾塞那肽的人类中得到了重现，而在使用利拉鲁肽时效果更为显著。这一效果随后被利用，使GLP-1受体激动剂成为肥胖治疗的一种方法。2014年，利拉鲁肽以Saxenda（萨欣达）之名成为首个上市用于治疗肥胖的GLP-1受体激动剂，随后在2021年，司美格鲁肽以Wegovy（维格威）之名上市，其剂量只是比Ozempic中的司美格鲁肽更高。
尽管这些药物对治疗肥胖有效，但仍需要每周注射，但它们被证明除了减重外还有其他益处。现就职于多伦多大学的德鲁克继续为我们理解GLP-1的生物学作用做出了许多重要贡献，特别是它对心脏和肾脏的有益影响、在大脑中的作用以及减少体内炎症的作用。
口服GLP-1受体激动剂的时代如今已经到来，这要归功于一些巧妙的化学技术。
挑战在于防止药物在被吸收到血液之前在胃中被分解。关键发现是，在药片中加入N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠（sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino] caprylate），这一名称可以缩写为SNAC，能提高药片周围的pH值，防止胃酸攻击，促进药物通过胃壁吸收。
GLP-1受体激动剂的开发绝对值得诺贝尔奖。哈本纳最近以88岁高龄去世。这似乎将德鲁克、朱尔·霍尔斯特和莫伊索夫留给了评选委员会。这将在评选委员会成员之间引发一些有趣的讨论。
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