DHDDS基因变异会导致一种严重的神经退行性疾病，其特征是震颤、癫痫发作、协调和学习困难，通常在儿童早期就显现出来。这种类似帕金森病的疾病极为罕见，直到最近，家长们被告知没有有效方法可以延缓疾病的进展。但现在，来自荷兰和美国的研究人员利用患者的自身细胞创建了"迷你大脑"模型来测试新疗法，他们不仅发现了疾病的机制，还发现天然形式的维生素B3（烟酰胺单核苷酸，或NMN）在延缓疾病进展方面具有显著前景。
今天，荷兰乌得勒支Wilhelmina儿童医院的临床遗传学住院医师伊雷娜·马费尔斯（Irena Muffels）博士在欧洲人类遗传学学会年会上公布了这一结果。她描述了两名家长如何联系了当时她在Morava-Kozicz实验室工作的美国纽约西奈山医学院Icahn医学院的研究人员。他们的两个孩子被诊断患有DHDDS相关疾病，他们被告知唯一的希望是等待研究人员对这种罕见疾病产生兴趣。
"但他们不想等待，"马费尔斯博士说。"他们不希望自己的孩子因为运动问题而变得依赖轮椅，无法自理。所以他们联系了我当时工作的埃娃·莫拉瓦（Eva Morava）教授。我们开始创建'迷你大脑'——在实验室中从患者自身细胞生长出的微小脑组织块——从而避免了直接从儿童大脑中取样。"
患者来源的迷你大脑使研究人员能够找到DHDDS疾病的机制以及为何它会进展。四个月后，迷你大脑显示出明显的恶化迹象，这与真实患者发生的情况相呼应。
正常的DHDDS有助于产生岩藻糖醇，这是一种携带糖的小型脂质"锚"。在研究DHDDS迷你大脑时，研究人员发现这种"锚"严重减少。糖还有助于构建糖链，这是一种帮助蛋白质正确发挥功能的"天线"。在迷你大脑中，研究人员可以看到这些"天线"构建出现了错误。
DHDDS功能缺陷的另一个问题是，岩藻糖醇减少会影响整个脂质代谢，并可能导致神经保护相关的脑细胞——星形胶质细胞中胆固醇大量积聚。"这种积聚随时间累积，这就是我们认为疾病进展的原因，"马费尔斯博士说，"因为胆固醇的积聚导致线粒体功能障碍，进而导致能量产生减少。"
研究人员与生物技术公司Perlara合作，通过筛选FDA批准的药物和维生素来识别潜在的新疗法，发现NMN能够挽救DHDDS相关疾病的酵母模型。他们在迷你大脑中测试了这种维生素，注意到显著的改善。由于这种形式的维生素B3无需处方即可购买，人们在实验完成前就开始在线订购。
"一个月内，我们注意到这些患者的行走能力有所改善，他们更有活力，震颤减少，动作变得更加流畅。这确实似乎减缓了疾病的进展，"马费尔斯博士说。
NMN已被证明可以改善线粒体疾病患者肌肉细胞的分子机制，这是一种常见且毁灭性的儿科代谢疾病，目前正在这些患者中进行临床测试。高剂量的这种维生素也被证明可以延缓帕金森病患者的病情进展并减轻症状负担。由于维生素B3和NMN在细胞水平上能产生大量积极效果，其他影响大脑能量产生的遗传性代谢疾病也可能从这种治疗中受益。
"关于NMN的消息传到了更多DHDDS患者那里，我们目前有12名患者正在服用它。我们正在启动针对DHDDS相关疾病的NMN补充国际临床试验，"马费尔斯博士说。"患者将服用NMN一年，并每三个月进行一次评估。虽然我现在已经离开了美国，但我希望乌得勒支的Wilhelmina医院能成为官方试验点之一，我也能继续与这些患者合作。"
"还有很长的路要走，但令人鼓舞的是，我们看到创建迷你大脑如何帮助我们很好地模拟患者中疾病的进展——我们可以在显微镜下清楚地看到大脑组织的崩溃。我们对NMN发挥作用的速度和效果感到惊讶，特别是因为它广泛可得、价格便宜且没有已知的副作用。在一些患者中，治疗后你甚至看不出他们受到了DHDDS疾病的影响。现在，首批四名患者已加入试验，我们期待着在未来能够进一步帮助他们及其家人。"
未参与此项研究的会议主席亚历山大·雷蒙德（Alexandre Reymond）教授表示："这项研究完美地展示了遗传诊断的快速进展如何能够为罕见疾病带来新的治疗方法。由于DHDDS等罕见疾病影响的人数很少，通常很难引起行业兴趣。令人印象深刻的是，家长、慈善机构和学术界的联合阵线能够找到这种既有前景又便宜且广泛可用的疗法。"
【全文结束】