慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗中的一个重大未满足需求是缺乏对急性加重的有效治疗。COPD急性加重是导致住院和死亡的主要原因，且预示着长期肺功能下降、生活质量降低和身体机能减弱。迄今为止，COPD急性加重的大多数治疗方法仅为支持性治疗。
"急性加重是COPD患者和住院费用的最主要驱动因素。在美国，它是再入院的第三大原因，"天普大学刘易斯·卡茨医学院胸外科医学与外科系主任、天普肺中心主任杰拉德·J·克里纳博士(FACP、FACCP)表示。克里纳博士在2026年5月15-20日于佛罗里达州奥兰多市举行的美国胸科学会(ATS)2026年国际会议上介绍了COPD治疗的最新进展。
克里纳博士指出，6%的COPD患者在住院期间死亡，50%的患者在出院后5年内死亡。
近期，肺病学界对佩格他拉唑莫德(pegtarazimod)表现出极大兴趣。这是一种实验性双效抗炎肽，旨在靶向中性粒细胞驱动的炎症，而这种炎症是COPD急性加重的主要通路。与对中性粒细胞无效的类固醇不同，佩格他拉唑莫德抑制补体的经典通路以及中性粒细胞炎症效应物髓过氧化物酶(MPO)和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)。
"在这一领域几乎没有取得什么进展，人们仍在使用类固醇和支气管扩张剂，但尚未开发出针对该患者群体的活性小分子或生物制剂，"克里纳博士说。
"目前没有针对这一患者群体的疗法，"他强调道，"人们之所以感兴趣，是因为这是一个未满足的需求。"
接受佩格他拉唑莫德治疗的患者在长达60天内减少了对辅助氧气的需求，氧饱和度得到改善，且在30天内氧饱和度和呼吸率-氧合(ROX)指数均有所下降。
佩格他拉唑莫德的前景与潜力
多年来，研究人员一直在努力寻找有效的抗中性粒细胞疗法来治疗COPD急性加重，但一直未获成功。过去的努力包括抗细胞因子、抗蛋白酶、抗氧化剂、中性粒细胞耗竭和广谱免疫调节剂。佩格他拉唑莫德于2024年获得急性移植物抗宿主病治疗的孤儿药资格，它打破了这一失败趋势，在急性加重治疗中显示出早期疗效。
"从中性粒细胞角度来看，这就像是一个坟墓——我的意思是，已有12种不同药物、5条不同通路全部失败，"克里纳博士说。
佩格他拉唑莫德是一种由星状病毒衣壳蛋白衍生并添加聚乙二醇(PEG)尾修饰而成的15个氨基酸肽，旨在通过靶向先天免疫的关键通路来发挥抗炎和免疫调节作用。这种实验性药物与经典补体通路中的C1q(补体成分1q亚基)结合，从而抑制C1激活和下游补体信号传导。综合效果是减少免疫细胞浸润、炎症和补体介导的溶血。
同时，佩格他拉唑莫德抑制髓过氧化物酶活性，从而限制次氯酸生成、中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成。综合效果是防止过度炎症和中性粒细胞驱动的反应所导致的组织损伤。
值得注意的是，这些中性粒细胞胞外陷阱源于NETosis，这是一种免疫反应，中性粒细胞释放DNA和抗菌蛋白形成黏性网。
"你需要一种更有针对性的东西，能够影响中性粒细胞活性和蛋白水解酶的释放——这些酶会对气道和肺实质造成更大损伤并驱动炎症级联反应，"克里纳博士在谈及佩格他拉唑莫德时表示。
克里纳博士解释说，虽然嗜酸性粒细胞炎症对类固醇有反应，但这种病理仅存在于少数患者中。另一方面，中性粒细胞性炎症存在于70%的患者中，且对类固醇具有耐药性。
"唯一可用的药物是泼尼松，其效力不够强且副作用很多。类固醇对中性粒细胞浸润效果不佳，"克里纳博士说，并补充道"许多患者对类固醇存在耐药性。"
2期临床试验结果
在最近一项名为BRIGHT试验的2期研究中，克里纳博士及其同事评估了RLS-0071(佩格他拉唑莫德)治疗COPD急性加重患者的安企性和耐受性。克里纳博士在ATS 2026年国际会议上公布了研究结果。
在该试验中，参与者以1:1的比例随机接受佩格他拉唑莫德(n=10)或安慰剂(n=11)治疗。剂量为10 mg/kg，每日静脉注射3次，持续3至5天。由于这是2期研究，患者在最后一次给药后接受了30至60天的药物有效性和安企性随访。研究人员监测了患者的呼吸功能和辅助氧气需求变化。研究团队还使用中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)对参与者进行了分层分析，分为高(NLR>9)和低(NLR≤9)两组。
根据对MPO、NE和细胞因子/趋化因子水平的分析，参与者表现出佩格他拉唑莫德的抗炎效果。此外，这种实验性药物早期抑制中性粒细胞效应物，后期抑制巨噬细胞效应物，这与预期的病理生理学一致。网络分析验证了效应物之间高度相关性。
"结果显示与中性粒细胞活化相关的炎症介质显著减少，"克里纳博士说。
安企性如何？"我们没有发现任何问题，"他指出。其安企性"与安慰剂相当。"
这些生物学效应转化为临床改善的早期信号。接受佩格他拉唑莫德治疗的患者在长达60天内减少了对辅助氧气的需求，氧饱和度得到改善，并在30天内降低了氧饱和度和呼吸率-氧合(ROX)指数。
"患者的氧气需求量减少了，"克里纳博士说，"并且他们的氧饱和度改善得更快。"
佩格他拉唑莫德与精准医学
佩格他拉唑莫德的出现标志着COPD治疗正向基于内型(endotype)的治疗方法迈进，并确立了中性粒细胞靶向疗法在广泛临床结局中的吸引力。"虽然针对2型炎症的生物制剂越来越受欢迎，但它们仅帮助少数患者，而中性粒细胞性炎症影响约70%的患者，"克里纳博士说。
尽管佩格他拉唑莫德2期试验的早期结果令人鼓舞，但该药物仍处于开发的早期阶段。克里纳解释说，需要更大规模、更有说服力的试验来确认其疗效并将其应用于临床实践。
"他们会评估是否有足够证据进行适当的2b期或3期试验。通常情况下，如果一种药物有前景，大型公司会收购它并推进其进一步发展。"
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