FDA咨询委员会对一种乳腺癌治疗转换新策略产生兴趣，但最终未能推荐批准该方案。肿瘤药物咨询委员会(ODAC)以6票赞成、3票反对的结果，同意FDA工作人员的评估意见，认为一项关于口服选择性雌激素受体降解剂卡米泽斯特兰(camizestrant)联合CDK4/6抑制剂的随机试验，未能明确证实对基于分子标志物（ESR1基因突变）转换治疗的患者具有临床意义的获益。在ODAC会议准备的简报文件中，FDA工作人员指出，接受该策略将代表从依赖临床/影像学证据定义疾病进展，转向使用生物标志物的范式转变。
犹他大学亨茨曼癌症研究所的ODAC委员莎拉·科隆纳(Sarah Colonna)博士表示："这对许多女性来说是临床实践的巨大改变，而她们中的大多数人根本无法从中获益，因为需要检测ESR1突变的女性数量庞大。我认为目前检测到的突变尚不能作为疾病进展的金标准标志物。我希望这是未来的发展方向，但仅凭希望不足以让我投赞成票。"
北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心的迈克尔·凯利(Michael Kelley)博士表示，使用分子检测来确定治疗方案的概念"令人着迷"，但与科隆纳一样，他仍不确定"在这种特定环境下使用这种特定药物是否能改善患者的临床结局"。"我担心这项研究的设计，"凯利说，"我们不需要完美设计的研究，但需要能回答核心问题的研究。其中一部分可能是将试验药物作为未来某个时间点的选择提供给患者。"
即使投票支持批准该组合方案的委员也承认内心矛盾。芝加哥西北大学的威廉·格拉迪沙尔(William Gradishar)博士表示："我投了赞成票，但坦白说，我几乎处于最摇摆不定的状态。我认为这不是完美的研究，也不认为会有完美的研究。如果我现在接诊患者，她们询问我关于二线治疗的方案，我完全不知道该推荐什么。这不仅关乎患者6个月、12个月或2年后的状况，该领域变化如此之快，我们脚下的土地如同流沙。"
"让转移性乳腺癌患者，特别是雌激素受体(ER)阳性患者，在疾病晚期持续接受特定治疗，最终是我们所有患者的治疗目标，之后我们才会转向毒性更大的方案，"他补充道，"我认为尝试改善结局是值得的努力。"
该新药申请的主要支持数据来自SERENA-6试验，该试验针对新确诊的晚期激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者。所有患者起始治疗采用芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂。对治疗有反应的患者通过循环肿瘤(ct)DNA检测ESR1突变。随后，患者被随机分配至转换为卡米泽斯特兰组合方案或继续使用芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂，直至影像学显示疾病进展。
主要分析显示，转换至卡米泽斯特兰组合方案的患者无进展生存期(PFS)延长7个月，风险比降低56%。总生存期(OS)数据尚不成熟，但表明转换无不利影响（风险比0.91，95%置信区间0.48-1.73）。此外，转换与生活质量恶化时间延长四倍相关。
尽管如此，FDA工作人员认为该研究未能证明在ESR1突变初现时转换治疗优于等待影像学进展。FDA药品审评与研究中心的米拉特·沙阿(Mirat Shah)博士在ODAC会议上表示："据我们所知，此前没有试验或其他证据体系能证明SERENA-6方案相比标准方案能改善长期结局。SERENA-6试验也未能解答此问题，因为试验设计中没有将更早时间点转换治疗与标准时间点转换治疗进行比较。"
纽约大学朗格尼健康中心的代理ODAC主席尼尔·瓦桑(Neil Vasan)博士投票支持批准，但同意FDA工作人员的观点，认为SERENA-6方案代表一种"可能需要更高证据标准"的范式转变。"问题在于这个标准应该是什么，"瓦桑说，"我认为PFS和PFS2（至第二次进展或死亡的时间）的显著获益，加上方向有利的OS数据，具有临床意义。FDA正确地指出该试验未定义最佳治疗序列，但该领域本身在ER阳性转移性乳腺癌中也未定义单一标准。二线治疗并非单一标准，而是由生物标志物、毒性、可及性和时机塑造的多种选择。"
"从回顾角度看，完美的试验可能要求使用当时不可用或现已过时的疗法，"他继续说，"最大化可解释性的设计可能牺牲相关性。任何提前完全规定治疗的尝试都会创建一个内部一致但外部受限的试验，将患者锁定在预定路径中，并在结果出炉前面临过时风险。"
瓦桑表示，在与新确诊的转移性ER阳性乳腺癌患者讨论治疗时，"二线治疗并非预先注定。作为医学界，我们必须考虑那些可能将患者锁定在昨日治疗方案中的试验设计。"他承认循环肿瘤DNA评估在临床试验设计中日益增长的影响，表示临床医生"需要更清晰的指导，说明如何在转移性癌症中应对分子进展，因为该领域已经开始转变。"
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