FDA的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)周四以6票对3票的投票结果认为，阿斯利康未能证明其口服SERD药物卡米塞坦(camizestrant)在治疗HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者时，当在一线治疗期间检测到肿瘤ESR1突变但尚未出现影像学疾病进展时能提供临床意义上的益处。
鉴于FDA自身的负面评估，该药物获批的可能性现在看来不大。这对阿斯利康计划推出一款年销售额有望达到50亿美元的新药构成了早期挫折。
在一项创新性设计中，阿斯利康提议在患者接受一线治疗期间检测到ESR1突变但疾病尚未进展时就使用卡米塞坦。
Serena-6研究显示，与继续使用芳香化酶抑制剂(AI)和CDK4/6抑制剂治疗相比，改用卡米塞坦（与CDK4/6抑制剂联用）可使无进展生存期(PFS)改善56%。总体生存期数据尚不成熟，但未观察到不利影响。
FDA与阿斯利康之争
FDA对阿斯利康的试验设计提出了质疑，认为该设计无法证明这种一线治疗期间转换药物的方法是否比等待疾病进展后再使用口服SERD药物（如卡米塞坦）的标准做法能为患者提供长期益处。尽管卡米塞坦将中位无进展生存期延长了6.8个月，但由于测量时间点并非标准时间点，FDA对其临床意义存疑。
此外，Serena-6试验不允许交叉用药，意味着对照组中的患者在疾病进展后不能接受卡米塞坦治疗。14%的对照组患者在后续治疗中接受了其他口服SERD药物。FDA肿瘤学临床审评员Mirat Shah博士在周四的陈述中表示，交叉用药"可能有助于表征"阿斯利康提出的治疗策略。
但阿斯利康认为，等到疾病进展后再使用口服SERD效果较差，因为此时肿瘤的基因组变异增加，变得更难治疗。
"虽然在[一线]治疗中ESR1突变出现后疾病进展并非立即发生，但芳香化酶抑制剂已无法控制这些突变克隆。用卡米塞坦替代芳香化酶抑制剂可以拦截这种正在出现的耐药性，"阿斯利康付费顾问、埃默里大学医学肿瘤学部门主任Kevin Kalinsky博士在周四的陈述中表示。
"自从我接受培训以来，患者一直希望有一个可操作的血液标志物来告知治疗是否有效。有了ESR1突变，我们终于有了这样的标志物，而卡米塞坦则提供了一种有效靶向治疗的方法。" Kalinsky说。
FDA还指出，如果实施该方案，患者将需要不断监测ESR1突变，但只有少数人会符合卡米塞坦的使用条件。检测负担加深了该机构对"临床益处不确定"的担忧。
阿斯利康付费顾问、威尔康奈尔医学院的Massimo Cristofanilli博士在会议上表示，目前临床上已常规使用检测ESR1突变的循环肿瘤DNA(ctDNA)检测。
他周四表示："基于血液的ctDNA分析具有最小侵入性，非常适合监测肿瘤的基因演变，以便早期识别可靶向的突变。"
FDA将其谨慎态度扩展到阿斯利康的申请之外，担心批准卡米塞坦会开创一个有争议的先例，正如Shah所言，这将"对未来许多患者和许多未来试验产生深远影响。"
Shah表示："Serena-6试验最大的问题是，批准卡米塞坦药物将意味着认可一种尚未建立临床益处的治疗范式。"
Shah表示，FDA担心这种早期转换治疗方法可能会被未来乳腺癌试验采用，这可能会"将更多有毒疗法提前引入"治疗，并可能被其他肿瘤类型的试验采纳，"但缺乏长期益处的证据。"
丹娜—法伯癌症研究所的ODAC成员Toni Choueiri博士表示，他不认为在此批准该药物会打开"潘多拉魔盒"。
他表示："这是因为每个基于生物标志物的试验都针对一种独特的疾病、一种独特的生物标志物和患者旅程的独特场景。实际上，后续试验将建立在新范式的基础上，提出一组建立在先前试验基础上的新试验，并从一开始就解决先前试验（如Serena-6和统计效力不足的总生存期）的潜在缺陷。"
专家委员会的保留意见
阿斯利康全球乳腺和妇科癌症临床战略主管Ingrid Mayer博士在会议上表示，推进个性化医疗需要重新思考实践。
她说："我们认识到Serena-6的创新设计挑战了当前规范。但我们对该方法有信心的原因在于其在主要、次要和探索性终点上的一致获益。"
Mayer继续表示，卡米塞坦"延长了CDK4/6抑制背景下一线内分泌治疗的临床获益，延迟了疾病进展和生活质量恶化。它最大限度地延长了患者使用耐受性良好治疗的时间，延迟了对化疗或抗体偶联药物的需求，且在临床上易于使用，使患者能够在症状和疾病恶化前调整治疗。"
尽管Mayer恳请，但咨询委员会的大多数专家还是站在FDA一边。杜克大学医学中心的Michael Kelley博士表示，尽管阿斯利康使用生物标志物在疾病进展前识别适合治疗的患者的概念很吸引人，但Serena-6数据并未证明卡米塞坦可以成为这种药物。
Kelley在投票反对阿斯利康申请前的审议中表示："这里讨论的是早期与晚期的问题。这不是早期与永不的问题，而实际上所做的就是如此。"
纽约大学朗格尼医疗中心的Neil Vasan博士不同意Serena-6关于后续治疗的设计使其结果无法解读的观点。
Vasan在投票支持批准后表示："FDA正确地指出该试验没有定义最佳序贯治疗方案，但在ER阳性转移性乳腺癌领域，该领域本身也尚未定义最佳方案。二线治疗并非单一标准——它是由生物标志物、毒性、获取时机塑造的多种选择。2021年是这样，今天仍然是这样。"
Kelley表示，他并不是主张需要一个设计完美的研究。"但我确实认为我们需要一个能回答问题的研究，其中一部分可以是将实验药物作为未来某个时间点可选择使用的选项，同时保留其他标准治疗，"他说。
FDA专家组的几位专家认为，阿斯利康的试验未能证明ESR1（一个已知的预后生物标志物）实际上是一个预测性生物标志物，针对该标志物的治疗可能使患者受益。
患者代表Natalie Compagni-Portis在投票反对阿斯利康提案后表示："我真的很怀疑我们是否再次利用了转移性乳腺癌女性患者的希望，认为如果她们能更早知道，疾病的轨迹会有所不同。但在缺乏更长总体生存期证据的情况下，尽管有这么多关于生活质量的讨论，但关于这方面的数据却非常稀少，这真的看起来只是推测和希望。"
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