细胞与基因疗法（CGT）长期以来因其改变复杂、难治性疾病患者预后的潜力而备受赞誉，其中多种药物提供了以往无法实现的长期疾病修饰效果。然而，随着这些疗法在医疗领域的应用日益广泛，安全性问题也愈发凸显。肝毒性和免疫原性等问题在某些情况下削弱了人们对这一疗法的热情。
一个突出的例子是Sarepta Therapeutics开发的基于腺相关病毒（AAV）载体的疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec），用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。该疗法因与两名患者因肝毒性死亡相关而受到美国食品药品监督管理局（FDA）的严格审查。
类似的安全信号，包括辉瑞、Intellia、Rocket和Capsida等公司进行的基因疗法研究中出现的患者死亡事件，已促使部分领域重新评估递送策略。
作为回应，一些开发商越来越多地探索非病毒方法。这些替代方案在某些情况下被认为具有潜在的安全性优势，而另一些人则指出它们能够降低基因疗法生产的成本和复杂性。
尽管如此，接受《制药技术》采访的专家表示，非病毒方法可能代表基因疗法的未来方向，但多数人并不认为它们会在短期内取代基于病毒载体的方法。
非病毒运动
随着基因疗法成为一种主流疗法，公司必须找到方法确保其药物既有效又安全，同时具有可扩展性和商业可持续性。
伦敦大学学院（UCL）的行业资助博士生Tamas Laufer正在探索非病毒基因疗法的潜力，他表示非病毒递送方法可能有助于解决这些最后的问题，因为它们在规模化生产上可能更简单。
Laufer还乐观地认为，非病毒方法可能能够克服有时与病毒替代方法相关的基因毒性和免疫原性问题——不过他警告说，现在下结论还为时过早，因为这些方法总体上仍处于早期阶段。
Laufer表示，非病毒系统在载荷大小方面也更灵活，这在设计用于纠正大基因的疗法时可能具有优势，因为大基因很难甚至无法通过病毒载体递送。
Laufer并非唯一转向这一方法的人。LanceBio Ventures的合伙人Ilya Yasny也看到了非病毒递送的巨大潜力——这主要是因为该方法有助于克服与病毒载体相关的不可预测性和生产复杂性。
巴黎基因疗法生物技术公司PulseSight的首席执行官Judith Greciet表示，要使非病毒基因疗法取得成功，精确靶向必须是关键焦点，而合同开发与生产组织（CDMO）Aldevron的首席科学官Venkata Indurthi则认为，进一步的临床证据是释放其市场潜力的关键。
数据表明，越来越多的制药和生物技术公司现在专注于非病毒方法，尽管这些努力大多仍处于早期阶段。
脂质纳米颗粒吸引投资者关注
脂质纳米颗粒（LNP）的故事始于20世纪，由科学家Pieter Cullis、Michael Hope和Thomas Madden与不列颠哥伦比亚大学的一个科学家团队共同发明了这种递送方法。与细胞膜类似，LNP可以在核酸周围形成保护层，从而将mRNA或DNA等遗传物质直接递送至靶细胞。
虽然LNP已经使用了一段时间，但它们在新冠疫情期间声名鹊起，当时Moderna和辉瑞等公司使用它们将mRNA封装在SPIKEVAX和Comirnaty等疫苗中。随着开发商继续探索这种递送方法的潜力，Yasny预测LNP将继续流行。
Yasny评论道：“LNP潜力巨大，但仍处于起步阶段。”他补充道：“能够有效分布到肝脏以外的靶器官的复杂病毒样颗粒也可能改变游戏规则。”
Indurthi表达了类似的观点，他解释说LNP比病毒载体“更可调、更可控”，但它们在传统病毒方法中的使用将取决于疗法试图治疗的疾病。
Laufer还指出，LNP未来可能用于体内环境——可能将其应用扩展到这一不断发展的领域。
虽然目前还没有获批的基于LNP的基因疗法，但Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro（patisiran）在2018年成为首个通过LNP递送的沉默干扰RNA（siRNA）并获得批准。
根据GlobalData的制药情报中心，目前处于早期开发阶段的大多数非病毒基因疗法都采用基于LNP的递送机制。
研究人员唤醒“睡美人”
随着Laufer推进他对非病毒递送方法的研究，他对“睡美人”转座子方法产生了特别的兴趣，他认为这种方法可能有助于解决基因疗法开发中最紧迫的挑战之一：高昂的生产成本。
该方法结合了一个质粒或微环（包含转座子蛋白和目的基因）与一个编码转座酶的mRNA。这些元素通过“剪切-粘贴”方式共同作用——允许遗传物质在体外环境下稳定整合到受体的基因组中。
除了降低生产成本外，Laufer补充说，像CRISPR-Cas9或转座子系统这样的精确基因编辑技术可用于递送或整合更大的基因序列。然而，他警告说，这可能会带来递送效率和表达方面的权衡，这两者通常随着序列变大而减弱。
在Indurthi看来，睡美人系统显示出潜力，但更多是在动物模型中。然而，他确实认为它们为需要持久表达的疾病提供了一种替代方案。
电转染受关注
基因疗法领域越来越常见的另一种非病毒递送方法是电转染，它利用电脉冲暂时打开靶细胞的细胞膜，以递送遗传物质。研究人员正在体内和体外环境中探索这种方法。
早在2023年，Vertex和CRISPR Therapeutics就因获得开创性的基于CRISPR的镰状细胞病疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel）的批准而成为头条新闻，该疗法采用电穿孔技术生产。
PulseSight也在押注这项技术，该公司目前计划在2026年夏季将其电转染地理萎缩（GA）基因疗法PST-611推进至二期临床。
Greciet表示，通过直接将DNA质粒注射到患者的睫状肌中，该方法完全消除了化学或病毒递送系统的局限性。发表在《纳米尺度》上的一篇综述也称赞这种方法可以避免脱靶风险。
尽管兴趣日益浓厚，但Yasny对电穿孔持怀疑态度，因为他更相信静脉注射方法，该方法能确保以靶向方式分布到器官。
病毒载体仍将存在
尽管早期对基于病毒载体的基因疗法存在安全性担忧，但Laufer和Indurthi指出，非病毒方法很可能与病毒方法共存，而不是取代它们。
Greciet持类似观点，她指出，鉴于两者在特定疾病和患者群体方面的不同优势，这两种方法很可能在市场上保持不同的角色。
Indurthi补充说，病毒基因疗法引发的免疫原性并不总是与病毒载体相关，因为这种影响可能是由核酸本身引起的。这意味着，如果免疫原性与遗传载荷相关，非病毒系统将无法克服这一挑战。
展望未来，Yasny和Indurthi认为，非病毒系统可能代表基因疗法的“未来”，但他们强调，在充分实现这一潜力之前，还需要进一步的发展。
“非病毒基因疗法在病毒安全性瓶颈中崛起成为关键角色”最初由GlobalData旗下的《制药技术》创作并发布。
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