多年来，科学界已经知道异常染色体数量会导致受影响细胞中的蛋白质失衡。莱茵兰-普法尔茨技术大学（Rheinland-Pfälzische Technische Universität, RPTU）的研究人员最近深入探讨了这种失衡的具体影响。令人惊讶的是，他们发现蛋白质组失衡会改变线粒体的功能。而这一现象可能对癌症的药物治疗产生重要影响。研究结果已发表在《自然通讯》杂志上。
每个健康的体细胞都含有23对染色体，这些染色体必须在细胞分裂过程中被复制并均匀分配到两个子细胞中。然而，如果这一过程出现问题，一个子细胞可能会多出一条染色体，而另一个子细胞则缺少一条。这种不平衡的染色体数量被称为非整倍体，在癌细胞和唐氏综合征患者的细胞中尤为常见。
“即使只有一条额外的染色体，也会给细胞带来许多问题。”RPTU分子遗传学系的Zuzana Storchová教授解释道，“这些问题包括由多余染色体产生的不必要的蛋白质，从而干扰细胞维持健康蛋白质平衡的机制。然而，目前尚不清楚这一切在分子水平上是如何表现的。”
在最近的一项研究中，由分子遗传学系主任Zuzana Storchová教授和Prince Saforo Amponsah博士领导的研究团队详细解析了这一现象在细胞系中的相关过程。研究使用了源自接近二倍体结直肠癌细胞系HCT116的细胞系，在实验室中对其进行改造，使其拥有一条或多条额外染色体。研究人员发现，携带额外染色体的细胞会在其细胞质中积累一种称为蛋白聚集体的无膜结构。这些蛋白聚集体主要含有一种名为sequestosome 1（SQSTM1，也称p62）的蛋白质——这是一种已知的受体，曾被发现在蛋白质回收和受损细胞器处理中发挥作用。“我们观察到，这种蛋白质在拥有额外染色体的细胞中的浓度更高，并且随着额外染色体大小的增加，其含量也随之增加。”Prince Saforo Amponsah表示。
此外，研究人员还发现，拥有额外染色体的细胞表现出线粒体结构和功能的改变。原因在于，线粒体前体蛋白被隔离在p62阳性的蛋白聚集体中，即被它们“扣押”，从而阻碍了这些蛋白进入线粒体的过程。由于额外染色体在癌症、三体综合症以及衰老等多种病理条件中较为常见，因此这些细胞系为研究人类细胞中蛋白质组失衡的影响提供了一个生理相关的模型系统。“我们的研究揭示了基因组异常、蛋白毒性应激和线粒体稳态之间的一种未知联系。”Zuzana Storchová描述了他们的研究的独特之处。
尽管癌细胞存在染色体异常并表现出蛋白质组失衡，但有趣的是，它们能够耐受通常对正常细胞有害的蛋白毒性应激。“我们的研究结果表明，癌细胞可能通过改变线粒体代谢来实现这一点。”Prince Saforo Amponsah补充道。这一特性可能会导致非整倍体癌症对抗癌药物产生更强的抗性。Prince Saforo Amponsah表示：“从长远来看，我们希望这项研究能为这一领域提供更多见解，并有助于开发新的治疗策略，以改善癌症患者的健康状况。”
该研究项目“线粒体对不平衡核基因组和线粒体基因组拷贝数的适应”是德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG）资助的STRESSistance研究生院项目RTG 2737的一部分（由Zuzana Storchová教授主持）。此外，该项目还得到了莱茵兰-普法尔茨州BioComp研究计划“生物系统中的动态膜过程”（同样由Zuzana Storchová教授主持）的支持。第一作者及项目负责人Prince Saforo Amponsah获得了德国研究基金会（DFG）的博士后奖学金，即所谓的瓦尔特·本杰明计划（Walter Benjamin Program），以及TU Nachwuchsring和Joachim Herz基金会的研究资金支持。该研究项目是凯泽斯劳滕和慕尼黑研究团队的合作成果，参与的研究小组包括：分子遗传学（RPTU，由Zuzana Storchová教授领导）、细胞生物学（RPTU，由Johannes M. Herrmann教授领导）以及神经退行性疾病系统生物学（路德维希-马克西米利安大学慕尼黑分校，由Christian Behrends教授领导）。
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