摘要
心房颤动(AF)患者发生中风、认知功能障碍和痴呆的风险增加。观察性研究表明，抗凝治疗可能降低高血栓栓塞风险AF患者的认知功能下降风险，暗示亚临床脑栓塞可能是潜在的机制联系。然而，抗凝治疗是否能预防低中风风险AF患者的认知功能恶化仍不确定。本研究开展了一项多中心、双盲、安慰剂对照试验，将低血栓栓塞风险(AF患者CHA2DS2-VASc评分为0或1，不包括女性)的参与者按1:1随机分配接受每日15mg利伐沙班或安慰剂治疗。主要终点为复合终点，包括认知功能下降(蒙特利尔认知评估[MoCA]评分下降≥2分)、伴有运动障碍或失语的中风或短暂性脑缺血发作。在计划的中期分析后达到预先确定的无效性标准，试验提前终止，原计划招募1,424名参与者，实际招募1,235名(919名男性；316名女性)。中位随访3.7年后，256名(20.7%)参与者发生了主要终点事件，利伐沙班组年发生率为7.0%，安慰剂组为6.4%，风险比为1.10(95%置信区间[0.86-1.40]；P = 0.46)。条件功效分析表明，如果试验继续进行至计划的410个终点事件，获得统计学显著治疗效果的概率仅为1.2%。利伐沙班组有2名患者发生大出血(年发生率0.09%)，安慰剂组有5名患者(年发生率0.21%)。总之，尽管在低中风风险AF患者中观察到高发的认知功能下降，但测试低剂量利伐沙班预防既往AF患者中风、短暂性脑缺血发作和认知功能下降的BRAIN-AF试验因无效性而提前终止。ClinicalTrials.gov注册号：NCT02387229。
正文
心房颤动(AF)是最常见的心律失常，影响全球超过5000万人。AF是发病率和死亡率的主要原因，显著增加血栓栓塞并发症的风险。约四分之一的中风可归因于AF。最近，观察性研究也建立了AF与认知功能下降和痴呆之间的联系。AF和痴呆的患病率都在上升，部分反映了人口老龄化。亚临床脑栓塞，以及低灌注和神经炎症，被认为是将AF与认知功能下降联系起来的潜在机制。根据临床分层工具确定，口服抗凝治疗能有效降低高血栓栓塞风险AF患者的中风风险并提高生存率。观察性研究和真实世界医疗数据进一步表明，抗凝治疗可能降低高中风风险AF患者的认知功能下降和痴呆风险。一些证据表明，在合并中风风险因素较少的年轻个体中，AF可能导致认知功能障碍的归因风险更高。然而，抗凝治疗潜在的神经认知益处必须与出血风险进行权衡，包括可能也导致认知功能障碍的脑微出血。因此，我们开展了BRAIN-AF试验，以确定在没有明确血栓预防指征的AF参与者中，低剂量利伐沙班(每日15mg)与安慰剂相比是否能降低认知功能下降、中风或短暂性脑缺血发作的复合终点。
结果
参与者和随访
BRAIN-AF试验在2015年4月至2023年11月期间，在加拿大53个研究中心共招募了1,238名参与者，中位随访时间为3.7年(四分位距[IQR] 1.9-6.0年)。符合条件的受试者年龄在30-60岁之间，有记录的阵发性或非阵发性AF，且中风风险低(完整纳入和排除标准见方法部分)。3名患者在服用研究药物前因高血压(n = 1)、糖尿病(n = 1)或贫血(n = 1)被排除。其余1,235名参与者按1:1比例随机分配接受每日15mg利伐沙班(n = 611)或安慰剂(n = 624)。平均年龄为53.4 ± 7.3岁，25.6%的参与者为女性。根据研究标准，男性CHA2DS2-VASc评分为0或1，女性评分为1或2。基线人口统计学和临床特征，包括年龄、教育程度和抑郁症状测量，在各组间均衡良好(表1)。
在205个裁定的主要终点事件(包括认知功能下降[定义为蒙特利尔认知评估(MoCA)评分较基线下降≥2分]、中风或短暂性脑缺血发作)触发的中期分析后，数据和安全监测委员会(DSMB)建议提前终止试验，因为达到了预先设定的无效性标准。招募于2023年11月27日停止，最终参与者随访安排完成于2024年5月。在试验样本量和功效计算中预先指定的410个主要终点事件中，在研究终止时已发生256个(62.4%)。基于样本量计算基础的替代假设的条件功效分析表明，如果试验继续进行到计划完成，获得统计学显著治疗效果的概率仅为1.2%。
在随机分配至利伐沙班组的611名参与者中，551名(90.2%)完成了试验(n = 194; 31.8%)，随访≥3年(n = 354; 57.9%)，或在前3年内死亡(n = 3; 0.5%)。在达到3年随访前，42名(6.9%)参与者撤回同意，15名(2.5%)失访，3名(0.5%)因其他原因停止参与试验。在随机分配至安慰剂组的624名参与者中，572名(91.7%)完成了试验(n = 205; 32.9%)，随访≥3年(n = 364; 58.3%)，或在前3年内死亡(n = 3; 0.5%)。在完成3年随访前，39名(6.3%)撤回同意，9名(1.4%)失访，4名(0.6%)因其他原因停止试验。共有10名(0.8%)患者死亡，其中4名(0.7%)被随机分配至利伐沙班组，6名(1.0%)被分配至安慰剂组。
在整个试验过程中，随机分配至利伐沙班组的611名参与者中有75名(12.3%)，安慰剂组的624名中有78名(12.5%)在中位随访3.3年(IQR 1.6-4.7年)后发展出抗凝治疗的临床指征，原因包括达到65岁年龄(n = 38)或新诊断为充血性心力衰竭(n = 20)、高血压(n = 69)或糖尿病(n = 26)。根据研究方案，在安全性人群中，随机分配至利伐沙班组的602名参与者中有57名(9.5%)，安慰剂组的621名中有69名(11.1%)在AF消融后无复发，永久停用研究药物，中位用药时间为1.4年(IQR 0.8-2.6年)。在随机分配至利伐沙班组的354名随访3年的参与者中，261名(73.7%)继续使用研究药物。同样，在随机分配至安慰剂组的364名参与者中，274名(75.3%)在3年随访时继续使用研究药物。
疗效结果
在提前终止时，1,235名参与者中有256名(20.7%)发生了主要疗效终点，其中认知功能下降占234例事件(91.4%)，中风占13例(5.1%)，短暂性脑缺血发作占9例(3.5%)。在随机分配至利伐沙班组的参与者中，主要终点发生在610名参与者中的130名(21.3%)，而安慰剂组623名参与者中有126名(20.2%)，风险比为1.10(95%置信区间[CI] 0.86-1.40；P = 0.46，通过广义对数秩检验；图2a)。相应的年发生率在利伐沙班组为7.0%，在安慰剂组为6.4%。中风、系统性栓塞或短暂性脑缺血发作的发生率在各组间相似，在利伐沙班组611名参与者中有15名(2.5%)，安慰剂组624名中有17名(2.7%)，相应的年发生率分别为0.66%和0.72%。心血管或出血事件住院率，以及通过MoCA评分下降≥3分或简易精神状态检查(MMSE)评分变化评估的认知功能变化，在各组间相当(表2)。
安全性结果
在安全性人群(服用至少一剂药物的患者)中，分配至利伐沙班的两名参与者和分配至安慰剂的五名参与者报告了大出血，相应的年大出血发生率分别为0.09%和0.21%(P = 0.27)。未发生致命性出血事件。出血事件的分类详见表2。
亚组和敏感性分析
结果在预先指定的亚组中保持一致(图3)。在截尾人群分析中，随访在新的抗凝治疗临床指征出现时截尾，利伐沙班组610名参与者中有122名(20.0%)，安慰剂组623名中有118名(18.9%)发生了主要疗效终点。相应的年发生率分别为7.0%和6.3%(P = 0.44，通过广义对数秩检验；图2b)。在按治疗分析中，主要疗效终点在601名接受利伐沙班的参与者中有106名(17.6%)，在620名接受安慰剂的参与者中有102名(16.5%)，年发生率分别为6.9%和6.2%(P = 0.41，通过广义对数秩检验；图2c)。
讨论
BRAIN-AF是迄今为止规模最大的旨在确定口服抗凝治疗能否预防AF患者认知功能下降的随机对照试验。在随机分配1,235名参与者后，经过中位随访3.7年，试验因无效性而终止。条件功效分析表明，在当前假设下，检测到有意义的治疗效果的概率仅为1.2%，证明继续随访不太可能获得关于疗效的结论性证据，导致在达到计划招募1,428名参与者之前提前终止试验。在敏感性分析(截尾和按治疗分析)中或在任何预先定义的亚组中，均未观察到抗凝治疗的益处。
BRAIN-AF试验特别针对由于缺乏传统中风风险因素而目前指南不建议进行抗凝治疗的AF患者亚组。这允许采用随机安慰剂对照设计。如预期，一些参与者发展出抗凝治疗的新指征，包括达到65岁年龄。这些事件已被纳入试验设计和功效计算中。所有参与者入组时至少有3年符合资格才达到65岁。值得注意的是，尽管该人群风险相对较低，平均年龄为53岁，但在此人群中观察到高发的认知功能下降。在基线时，14%的患者符合MoCA轻度认知功能障碍标准(评分<26)；在随访期间，19%的患者经历了MoCA评分下降≥2分。
AF患者认知功能下降的重要性在最近一项使用电子医疗记录的大型人群研究中得到了证实，该研究调查了超过500万英国初级保健患者，其中5.6%患有AF且年龄在40-75岁之间，中风风险较低。在5年随访中，AF与全因痴呆风险显著相关(校正风险比1.17，P = 0.010)。AF和认知功能障碍都带来了巨大的健康和经济负担。尽管AF与认知功能障碍之间的因果关系尚未最终确定，但这种关联似乎独立于临床明显的中风和共同风险因素。潜在机制仍有待阐明，可能涉及微栓塞、微出血、低灌注、炎症和血脑屏障功能障碍。越来越多的证据支持亚临床脑栓塞导致AF相关认知功能障碍的假设，这由 silent脑梗塞的高患病率、微栓塞信号的检测以及表明抗凝治疗可能减轻这一风险的观察性研究支持。
在BRAIN-AF试验中，超过20%的参与者发生了主要终点，安慰剂组年发生率为6.4%，与试验的样本量和功效计算一致。因此，利伐沙班缺乏优势并非由于事件率不足。抗凝治疗是否有助于在不同AF人群中保持认知功能仍有待确定。亚组分析未显示在测试年龄范围内的老年患者中可能获益。然而，可以假设AF中认知功能障碍的潜在机制可能根据患者特定因素(如年龄和血管疾病)而有所不同。例如，脑栓塞可能是在高风险患者中的主要贡献因素，而其他机制可能在年轻、低风险个体(如BRAIN-AF人群)中起更大作用。在后者中，脑低灌注和血脑屏障功能障碍可能在引发认知功能下降中发挥更重要的作用。AF的特征性不规则心室收缩导致搏动间血流变异性，可能加剧低灌注。房室同步丧失可导致每搏输出量、心输出量和血压进一步降低。研究表明，AF患者额叶脑灌注减少，认知任务期间额叶脑活动比窦性心律个体减慢37%。这些发现突显了AF与认知功能障碍之间复杂的相互作用，需要进一步调查以确定潜在的治疗靶点。
认知功能下降占主要终点事件的90%以上，限制了BRAIN-AF试验评估低剂量利伐沙班对血栓栓塞作为复合终点子集影响的能力。观察到的中风或短暂性脑缺血发作的低发生率(<每年0.7%)与先前的观察性研究一致。这种低发生率，加上利伐沙班在改善认知结果方面的无效性，为迄今为止最有力的证据，支持目前不建议对无传统中风风险因素的患者进行抗凝治疗的指南。
需要考虑几个方法学方面。首先，按设计，主要终点主要由认知功能下降驱动，占合格事件的91.4%。因此，结果依赖于确定认知功能下降的方法。MoCA测试评估多个认知领域，旨在检测轻度认知功能障碍，是比MMSE更敏感的工具。尽管对基于人群的MoCA连续测试的可靠变化指数分析显示，在平均3.5年随访中，MoCA评分下降2分代表有意义的患者内差异，但我们的研究可能未能检测到对认知的更微妙影响，这可能通过更详细的个体化神经心理学评估识别出来。尽管MoCA经过验证并广泛用于检测早期认知功能障碍，但它对高功能个体中细微纵向变化的敏感性可能降低。
另一个考虑因素是选择利伐沙班15mg剂量。该剂量是有意选择的，以在目前不建议抗凝治疗的人群中最小化出血风险。事实上，BRAIN-AF试验中大出血很少见，仅发生在7名(0.6%)参与者中，组间无显著差异：利伐沙班组2名(0.3%)，安慰剂组5名(0.8%)，其中3名同时每日服用81mg阿司匹林。在试验设计时，观察性研究和选定的临床试验表明，每日15mg可提供实质性的中风预防，同时降低特定人群的出血风险。最近的试验，如导管消融后高风险患者的优化抗凝研究，也采用了每日一次15mg方案。支持这一方法，已批准的产品说明书和药代动力学数据显示，在肾功能正常的患者中，15mg剂量达到20mg剂量约80-90%的系统暴露量。在缺乏指南推荐的预防认知功能下降剂量，以及针对年轻、低风险研究人群的背景下，测试这种较低剂量被视为合理的权衡。应当承认，对于AF的中风预防，20mg剂量在大多数国家是标准剂量，而15mg通常保留给中度肾功能损害、低体重或相关药物相互作用的患者。目前尚不清楚测试这种标准剂量的利伐沙班或不同的抗凝剂是否会得到不同的结果。
第三，该试验在根据加拿大心血管学会指南定义的低中风风险年轻AF患者中进行，因此结果不应外推到整体AF人群。在具有高风险特征的AF患者中进行评估认知结果的安慰剂对照抗凝试验是不可行的，因为血栓预防对中风预防的益处已经确立。指导抗凝治疗的推荐风险评分在世界各地区有所不同。在大多数欧洲国家，如果修改后的CHA2DS2-VASc评分(不包括性别类别，即CHA2DS2-VA)≥2，则建议对AF患者进行抗凝治疗，而对于评分1的患者可考虑抗凝治疗。美国指南建议当年度中风风险≥2%时进行抗凝治疗，当风险≥1%且<2%时考虑抗凝治疗。在BRAIN-AF试验中，51名(4.1%)患者有血管疾病，其中36名在入组时年龄超过55岁。其中一些患者在其他国家可能被视为抗凝治疗的候选者，因此如果在其他地方进行试验，则会被排除。
尽管入组发生在延长的时期内，但在试验的早期(第1阶段)和后期(第2阶段)阶段，基线特征在治疗组间保持平衡，支持研究结果的内部有效性。研究人群主要限于高加索患者，女性少于男性。性别分布反映了AF在年轻男性中比年轻女性中患病率更高，AF通常在女性中较晚发生。研究结果可能不适用于其他种族或社会经济群体。最后，最近的证据表明，全面的AF管理可以有利地影响认知和临床结果，以及整体治疗成功。这些干预措施在BRAIN-AF试验中未被系统实施或测量，该试验专门测试了孤立的抗凝治疗。未来的AF认知保护策略可能需要考虑多管齐下的方法。
总之，尽管在低中风风险AF患者中观察到高发的认知功能下降，但评估每日15mg利伐沙班预防认知功能下降、中风和短暂性脑缺血发作的BRAIN-AF试验因无效性而提前终止，在计划完成时最终实现统计学显著性的条件概率仅为1.2%。
【全文结束】
