蒂姆·斯托里是密西西比州哈蒂斯堡的一名高中橄榄球教练兼教师，在2022年被诊断出患有癌症。
2022年春天，医生告诉蒂姆·斯托里，他可能只剩下几个月的生命。斯托里在两年前被诊断出患有三期小肠癌，当时他49岁，因为腹部不明原因的疼痛被发现小肠内有一个肿瘤。手术以及多轮化疗和免疫疗法都未能阻止癌症的发展，癌细胞已经扩散到了其他器官。
“我不是一个爱哭的人，但那天我和妻子在沙发上流下了眼泪。”现年53岁的斯托里说。
然而，还有一个最后的选择：他可以加入休斯顿MD安德森癌症中心刚刚开始招募患者的一个非常规临床试验。这项高度实验性的试验没有任何成功的保证，涉及从一名通过免疫疗法完全治愈的晚期癌症患者那里接受所谓的粪便移植。其目的是利用粪便中独特的肠道菌群来激活免疫系统，更好地识别并对抗癌症。
尽管有风险，斯托里还是同意参加试验。“我知道自己有点像小白鼠，但唯一的选择就是待在家里等死，而我并不想那样。”他说。
斯托里与他的妻子珍妮在一起。“我不是一个爱哭的人，但那天我和妻子在沙发上流下了眼泪。”他在2022年被告知只有几个月生命的时候说。
斯托里当时并不知道，他的参与将有助于推进癌症医学的一个新领域：利用肠道微生物组释放免疫系统的全部效力。
免疫系统与微生物组
在治疗早期，斯托里接受了名为PD-1抑制剂的免疫疗法药物。与其他类型的癌症治疗方法不同，免疫疗法利用患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。
研究表明，PD-1抑制剂对于某些具有异常多DNA突变的肿瘤特别有效。这类肿瘤被分类为“微卫星不稳定高”（MSI-H）。
据估计，约20%的小肠癌和20%-30%的子宫内膜癌是MSI-H，一些黑色素瘤和卵巢癌也是如此。
佛罗里达州坦帕综合医院癌症研究所转化研究副主任蒂姆·耶特曼博士表示，PD-1抑制剂帮助免疫系统识别这些突变并攻击肿瘤。
“它们是神奇的药物，”耶特曼说，“它们能够在不使用化疗、放疗或手术的情况下治愈病人。”
在某些情况下，耶特曼说，患者的改善几乎令人难以置信：那些原本只有几个月寿命的人竟然被治愈了。在医学术语中，这被称为“完全缓解”。
然而，这些药物并不总是有效。虽然针对小肠癌的PD-1抑制剂临床试验有限，但多项研究发现，超过一半的晚期患者对这些药物没有反应，即使他们的肿瘤是MSI-H。
斯托里的肿瘤是MSI-H，但在他第一次接受PD-1抑制剂时，药物几乎没有产生明显的效果。
斯托里执教于珀维斯高中橄榄球队。去年秋天，他四年来首次重返工作岗位。
那么为什么有些患者反应良好，而另一些则不然？肿瘤学家认为这种差异在于复杂的肠道微生物组与免疫系统的协同作用。
肠道微生物与免疫系统之间的联系并不是一个新概念：研究表明，某些肠道微生物能够激活抗癌免疫细胞，并刺激免疫系统的其他部分浸润肿瘤。
“我们在各种研究中看到，不同的微生物特征似乎可以区分治疗反应者和非反应者，”纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的儿科肿瘤学家和微生物组研究员奥里安娜·米尔蒂亚杜斯博士说，她并未参与斯托里的临床试验。
这就引发了一个问题：如果能将反应良好的患者的独特肠道微生物组合复制到非反应者身上会怎么样？为了转移这些细菌，医生从完全缓解的患者（称为超级捐赠者）那里获取粪便，并将其移植到非反应者的肠道中。这个过程称为粪便移植。
在2021年的一项里程碑式试验中，美国和以色列多个癌症中心的肿瘤学家对10名转移性黑色素瘤患者进行了粪便移植，试图提高他们对PD-1抑制剂的反应。其中三名患者对治疗有反应，一名患者最终无癌生存。
超级捐赠者
幸运的是，MD安德森的肿瘤学家迈克尔·奥弗曼最近遇到了一位超级捐赠者：一位老年女性，患有转移性结直肠癌，通过PD-1抑制剂治愈。
“她的反应非常惊人，”奥弗曼说，“她的肿瘤一直在生长，突然缩小了90%，以至于我们可以进行手术切除剩余的部分。”
斯托里参加了休斯顿MD安德森癌症中心的一项临床试验。“在试验前我们已经没有其他选择了，”他说。
这位女性的反应启发奥弗曼启动了自己的试验，招募了15名MSI-H肿瘤患者，包括斯托里，他们都患有各种形式的转移性癌症：结直肠癌、小肠癌、脑癌、胰腺癌和子宫内膜癌。
在一个月的时间里，15名患者反复接受超级捐赠者的粪便灌肠，其中五人还额外口服了冷冻干燥并装入胶囊的粪便，持续六个月。同时，奥弗曼开始重新给予PD-1抑制剂——这一疗程将持续一年——并等待观察结果。
大约18个月后，即2023年秋季，斯托里注意到奥弗曼的声音中带有一丝乐观。粪便移植结合PD-1抑制剂在他的体内引发了显著的变化，肿瘤开始消失。到2024年秋季，他被宣布无癌生存。
“那时，他们已经相当确定癌症已经消失了，”斯托里说，“对我和我的妻子来说，感觉就像中了彩票，因为在试验之前我们已经没有任何选择了。”
并非所有参与者都如此幸运。在其他14名患者中，三人出现了部分反应，他们的癌症在手术后暂时缓解——其中有两例持续了一年以上。
斯托里在福里斯特县农业高中任教。
加州大学洛杉矶分校的胃肠病学家和微生物组研究员乔纳森·雅各布斯博士表示，考虑到这些患者都患有晚期癌症且仅有几个月的生命，总体结果是非常显著的。
“这些先前对免疫疗法抵抗但在接受FMT（粪便移植）和免疫疗法再次治疗后出现临床反应的早期报告非常令人兴奋，”雅各布斯说，他并未参与该试验。“它们表明至少在某些患者中，肠道微生物群正在导致免疫疗法抵抗，并提供了希望，通过改变微生物组，一些患者可能会有所反应。”
扩大规模
虽然粪便移植是一个起点，但奥弗曼热衷于转向一种更细致的方法来修改癌症患者的肠道微生物组，指出依赖超级捐赠者的局限性。
“这是一种蛮力方法，”奥弗曼说，“但它无法规模化。一个患者不能为全世界提供捐赠。但试验表明，肠道与免疫系统之间的相互作用是多么强大。如果我们能弄清楚这一点并加以利用，也许能够增强癌症患者的免疫活性。”
在癌症治疗期间，斯托里一直坚持钓鱼。
为此，MD安德森与Kanvas生物科学公司合作，该公司开发了一种名为HiPR-FISH的工具，用于分析肠道微生物与免疫反应之间的关系。
使用这项技术分析超级捐赠者的粪便，Kanvas生物科学公司能够识别关键微生物菌株，并将其制成药丸，将在北美各地的MD安德森和其他癌症中心即将进行的临床试验中测试，以查看它是否可以帮助更大规模地激活免疫系统对PD-1抑制剂的反应。
“我们基本上制造了一种合成版的超级捐赠者粪便，并对其进行了优化和永生化处理，以便可以在全球范围内用于癌症患者的治疗，”受过医学微生物学培训的公司联合创始人马修·程说。
其他肿瘤学家也在探索通过肠道微生物组改善癌症治疗反应的方法。
在纪念斯隆凯特琳癌症中心，米尔蒂亚杜斯已经识别出某些与更好的癌症疫苗反应相关的肠道微生物种类，并可能作为益生菌的一部分进行给药。在她对小鼠进行初步实验后，她希望在患有神经母细胞瘤的儿童中试验这种益生菌与癌症疫苗的组合，神经母细胞瘤是一种罕见的起源于神经细胞的癌症。
MD安德森试验的结果促使一些研究人员思考，是否有一天可以通过个性化医疗方法，向特定患者提供精确的微生物，将所有免疫疗法非反应者转变为反应者。
在治疗期间，斯托里和他的好朋友一起指导橄榄球。“这是我的热情所在，”他说。
“有可能通过更精确地了解受体的微生物组、基因、癌症类型和抗肿瘤免疫反应，选择最佳组合，从而获得更好的结果，”雅各布斯说。
对于斯托里来说，命运的转变是戏剧性的。
“我是一名基督徒，我相信上帝让我经历了这一切是因为他还有其他的计划，”他说，“去年秋天，我四年多来第一次回到了工作岗位。我又回到了橄榄球教练和教学岗位。这是我热爱的工作。因为我不得不退休，我已经错过了太多。现在感觉像是有了第二次生命的机会。”
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