一个国际研究团队已确定了一种罕见炎症性皮肤疾病的遗传原因。
研究人员在《自然免疫学》杂志上报告称，OTULIN基因的突变导致以反复溃疡性皮肤损伤为特征的儿童期发病坏疽性脓皮病。他们将该病症归类为一种新型先天性免疫缺陷（IEI）——这是超过500种损害免疫系统发育或功能的遗传疾病中的一种。
范德比尔特健康中心病理学、微生物学和免疫学助理教授珍妮特·马尔克尔表示："新型IEI的发现为剖析人类免疫病理的分子和细胞基础创造了机会，并能揭示潜在的治疗靶点。"
马尔克尔表示，坏疽性脓皮病研究不足且尚无治愈性治疗方法。已有家族聚集性报告，但其遗传基础尚未得到深入探索。她所在的研究小组与乌得勒支大学医学中心医学微生物学副教授安德拉斯·斯帕恩博士领导的荷兰团队，一直在研究来自世界各地的儿童期发病坏疽性脓皮病患者。
马尔克尔说："我们曾独立调查这种状况是否可能代表未被认知的IEI。"通过全外显子组测序，研究团队在OTULIN中发现了相同的突变，这是一种在调节炎症、细胞死亡和免疫反应方面具有广泛作用的酶。
他们通过共同的前任导师了解到彼此的工作，并决定联合起来。来自各团队的研究生——乌得勒支大学医学中心的巴拉特拉姆·斯瓦米纳坦和范德比尔特健康中心的Hwi Gil——使用不同但互补的方法共同领导了实验工作。
《自然免疫学》报告的共同通讯资深作者斯帕恩表示："国际IEI研究社区高度互联且协作紧密。这项研究是具有直接临床影响的高产科学合作的成果。"
为研究OTULIN突变的影响，研究人员在细胞系和患者来源样本中进行了功能研究，检查了蛋白质相互作用、泛素化动力学（该过程在多个免疫信号通路中发挥作用，并由OTULIN酶调控）以及细胞反应。
他们研究发现的主要亮点包括：
- 在分子水平上，该突变解除了OTULIN两项重要功能：其酶活性得以保留，但与泛素化复合物的相互作用受损。
- 在免疫学水平上，患者样本显示出促炎分子白细胞介素-1β和TNF（肿瘤坏死因子）水平升高，炎症小体激活增加。
- 在细胞水平上，患者皮肤细胞表现出线性泛素的积累以及对TNF依赖性细胞死亡的敏感性增强。
该研究指出TNF阻断可能是OTULIN相关坏疽性脓皮病患者的潜在治疗选择。研究人员指出，一位患者的疼痛性皮肤损伤对多年非特异性抗炎治疗无反应，但通过TNF阻断治疗成功康复。
马尔克尔表示："这项研究进一步证明了高度调控的线性泛素信号在人类健康中的关键作用，并突显了研究罕见遗传疾病以揭示基本免疫机制的价值。"
领导实验工作的研究生斯瓦米纳坦和Gil，以及来自印度班加罗尔Aster CMI医院儿科的萨加尔·巴塔德医学博士，是《自然免疫学》报告的同等贡献者和共同第一作者。该研究部分获得了荷兰研究理事会和美国国家卫生研究院（资助号R35GM155339和F31AR082264）的支持。
期刊参考：Swaminathan, B., et al. (2026). Pyoderma gangrenosum caused by the molecular uncoupling of OTULIN catalytic activity and LUBAC binding. Nature Immunology. DOI: 10.1038/s41590-026-02568-6.
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