一项主要分析显示，更多的药物暴露并不总是意味着更好的疾病控制，高剂量奥瑞珠单抗清除了更多循环B细胞，但未能改善多发性硬化症(MS)的残疾结局。
在最近发表于《柳叶刀》(The Lancet)的一项研究中，研究人员调查了体重调整的高剂量奥瑞珠单抗是否能更好地控制多发性硬化症(MS)的残疾进展。该研究使用了两项平行3b期临床试验MUSETTE和GAVOTTE的数据，这两项试验均将提高剂量与获批的600毫克方案在复发或原发性进行性形式疾病的患者中进行了比较。
研究结果表明，高剂量与目标免疫细胞在血液检测中更大的清除相关，但并未在延缓残疾累积方面提供额外的临床益处，表明目前处方的标准600毫克剂量仍然是支持的标准方案。
背景
多发性硬化症(MS)是一种慢性、炎症性、脱髓鞘和进行性疾病，其中身体的免疫系统错误地损害中枢神经系统(CNS)中覆盖神经纤维的髓鞘。该疾病在临床上表现为视力问题、感觉变化、运动困难、认知/情绪改变或严重疲劳，具体取决于特定的神经损伤和疾病进展程度。
临床上，研究表明MS传统上被分为复发缓解型、继发进展型和原发性进展型表型，而目前的试验重点关注两个临床上重要的人群：复发MS和原发性进行性多发性硬化症(PPMS)。相关综述指出，虽然现代疾病修饰疗法在抑制急性炎症和复发方面表现出色，但独立于复发的长期残疾进展仍然是一个主要的未满足的紧急医疗需求。
奥瑞珠单抗是一种人源化抗CD20单克隆抗体，旨在靶向并清除表达CD20的B细胞(对自身免疫疾病至关重要的白细胞)。该药物先前已获批用于复发型多发性硬化症(RMS)和PPMS，标准剂量为每六个月600毫克(mg)静脉输注。
对定期接受奥瑞珠单抗治疗的患者的回顾性分析表明，药物暴露较高的个体经历较慢的残疾进展，但这些观察结果和剂量与MS结果之间的假设联系仍未得到验证。
关于研究
本研究旨在阐明这一知识空白，并通过使用两项国际、随机、双盲3b期临床试验MUSETTE和GAVOTTE的数据来为未来的MS干预提供信息。MUSETTE试验专门针对RMS，包括860名RMS患者。GAVOTTE试验专注于PPMS患者(共753名)。两个队列都包括18至56岁的参与者。
参与者以2:1的比例分配，每24周接受一次体重调整的高剂量奥瑞珠单抗或标准600毫克剂量的静脉输注。为考虑参与者体重的差异，高剂量(实验)队列中体重低于75千克的患者接受1200毫克，而体重75千克或以上的患者接受1800毫克。
研究的主要终点是12周复合确认残疾进展(CCDP)的发生时间。CCDP使用扩展残疾状态量表(EDSS)测量身体损伤，使用25英尺步行测试(T25FWT)评估参与者的步行速度，以及使用9孔钉测试(9HPT)作为手部灵巧性的代理。
研究的次要结果包括使用高分辨率磁共振成像(MRI)监测参与者的结构性脑容量，以及使用血液中神经丝轻链(NfL)的浓度来估计神经轴突损伤。
研究发现
结果显示，虽然高剂量奥瑞珠单抗与更大的CD20表达B细胞清除相关(如预期)，但高剂量并未提供比标准600毫克剂量更好的疾病控制。
在MUSETTE(RMS)试验中，高剂量组34%(577名中的198名)的患者经历了12周残疾进展，而标准组为37%(283名中的104名)(风险比[HR] 0.93; p = 0.53)。GAVOTTE试验(PPMS)的结果证实了这些模式：高剂量组47%(500名中的235名)的参与者病情进展，而标准组为49%(253名中的124名)(HR 0.95; p = 0.64)。
血液B细胞计数数据显示，在第120周，高剂量组中细胞计数低于0.441个/微升(µL)的患者比例明显更高(MUSETTE中为38%对15%；GAVOTTE中为31%对20%)。然而，这并未转化为更好的临床功能。两个组在神经损伤标志物方面都经历了大幅减少，在第48周，两个MUSETTE治疗组的血液NfL均下降了37%(p < 0.0001)。
令人鼓舞的是，各治疗组的安全性概况和严重感染率基本相似，两项试验中均未发现新的安全问题。
结论
本研究表明，增加奥瑞珠单抗剂量产生了更大的外周B细胞耗竭，但这并未转化为改善的MS结局或减少残疾进展。
这些发现表明，在MS管理中，更高干预剂量的益处可能已经达到了治疗上限，并且进一步表明，由于改善的外周清除并不等同于对脑组织损失的更好保护，测量循环B细胞浓度可能不足以作为临床决策的基础。结果还表明，进一步的进展可能需要靶向中枢神经系统区室化B细胞或对疾病进展有贡献的非B细胞介导的神经退行性机制。
这项研究支持标准600毫克剂量作为当前批准的方案，基于当前的MS知识具有良好的效益-风险特征。
参考文献：
Hauser, S. L., et al. (2026). 体重调整高剂量奥瑞珠单抗在复发型(MUSETTE)和原发性进行性(GAVOTTE)多发性硬化症中的有效性和安全性：两项多中心、随机、双盲、平行组3b期试验. 《柳叶刀》, 407(10544), 2180–2194. DOI – 10.1016/s0140-6736(26)00147-9.
作者简介：
胡戈·弗朗西斯科·德索萨是印度卡纳塔克邦班加罗尔的一名科学作家。他的学术热情在于生物地理学、进化生物学和爬虫学。他目前正从印度科学研究所生态科学中心攻读博士学位，研究湿地相关蛇类的起源、扩散和物种形成。胡戈曾获得印度科学与工程研究委员会(DST-INSPIRE)博士研究奖学金，以及本地治里大学颁发的学术卓越金奖。他的研究已发表在高影响力的同行评审期刊上，包括《PLOS被忽视的热带疾病》和《系统生物学》。在不工作或写作时，胡戈喜欢大量观看动漫和漫画，用贝斯吉他创作和演奏音乐，在山地自行车上穿梭小径，玩电子游戏（他更喜欢称之为"游戏"），或摆弄各种科技产品。
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