高胰岛素抵抗与非手术性脑出血后短期功能不良结局之间的关联

摘要

背景

近期研究表明，胰岛素抵抗与缺血性卒中后不良结局有关，但其对脑出血（ICH）后功能结局的影响尚不清楚。

方法

我们分析了多中心福冈卒中登记处中704名非手术性脑出血患者（平均年龄68岁），这些患者接受保守治疗并随访3个月。胰岛素抵抗采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）进行评估。不良功能结局定义为3个月时改良Rankin量表评分为4-6。采用逻辑回归和限制性立方样条分析。敏感性分析估计了风险比，并在无糖尿病和无肥胖患者中检验了结果。我们还评估了将HOMA-IR纳入max-ICH评分（一个经过验证的预后模型）和福冈卒中登记处ICH评分（从同一登记处开发的模型）后的附加预测价值，使用C统计量和10折交叉验证。

结果

年龄和性别调整后，不良结局的比值比（OR）随着HOMA-IR升高而显著增加（趋势P<0.001）。在调整混杂因素后，这种关联仍然显著（最高四分位数与最低四分位数相比，OR=2.86 [95% CI, 1.39-5.90]）。敏感性分析结果一致。不良结局的几率呈线性增加，即使在正常范围内也如此，并在HOMA-IR>3.0时趋于平台。将HOMA-IR加入两种风险评分后，区分度略有提高，10折交叉验证结果相似。

结论

胰岛素抵抗与急性ICH后短期不良结局独立相关。纳入HOMA-IR可改善预测能力，将其识别为早期预后标志物和可能的未来治疗靶点。

非标准缩写和首字母缩略词

HOMA-IR：稳态模型评估胰岛素抵抗指数

ICH：脑出血

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表

临床视角

什么是新发现？

• 在非手术性脑出血患者中，较高的胰岛素抵抗（以HOMA-IR表示）与3个月时不良功能结局独立相关，与糖尿病或肥胖状态无关。

• 将胰岛素抵抗（以HOMA-IR表示）加入现有预后评分可改善其预测性能。

临床意义是什么？

• 以HOMA-IR表示的较高胰岛素抵抗可能作为新的早期标志物用于风险分层，并提示其可能成为急性脑出血的未来治疗靶点。

在卒中亚型中，脑出血约占20%-30%，与缺血性卒中相比，其严重程度更高、预后更差[1]。尽管如此，过去二十年来脑出血后的功能结局并未改善，尤其是在日本[2]，这凸显了对新治疗策略的迫切需求。

糖尿病是急性缺血性卒中不良结局的公认危险因素[3]，这种关联在ICH患者中也有观察到[4]。此外，胰岛素抵抗（IR）作为2型糖尿病的关键病理生理因素，不仅与糖尿病患者的心血管疾病发展相关，也与无糖尿病者相关57。我们研究小组[9]和其他小组10的前期研究已证明IR与急性缺血性卒中后的短期和长期临床结局均存在关联。然而，关于IR在ICH后临床结局中作用的证据仍然有限。

卒中后的功能预后取决于急性神经功能缺损的严重程度以及随后数月内的恢复过程。据报道，这一过程对缺血性和出血性卒中的结局有相似影响[12]。在ICH中，急性期的多种因素，如入院时NIHSS评分或意识水平、血肿体积和脑室受累，已被报道为预后指标。基于这些因素，已开发出专门针对功能预后的风险模型，包括我们使用福冈卒中登记处（FSR）数据库针对非手术性脑出血患者报告的风险评分1315[17]。在缺血性卒中患者中，IR与不良预后相关，且独立于急性严重程度9。因此，IR可能作为ICH的新预后因素，补充已确定的导致不良功能结局的风险因素。

本研究旨在利用日本的一个大型多中心卒中登记处，确定IR是否独立于已确立的风险因素之外，预测非手术性脑出血后的短期不良功能结局。

方法

数据可用性

匿名数据将根据任何合格研究者的请求共享，以用于重复程序和结果。

研究设计与背景

患者来源于福冈卒中登记处（FSR），这是一个多中心、基于医院的登记处，连续纳入发病7天内入住福冈7家参与卒中中心的急性卒中或短暂性脑缺血发作患者（大学医院医疗信息网络临床试验注册号：UMIN000000800）。本研究按照《加强观察性流行病学研究报告（STROBE）声明》进行[18]。FSR的研究设计、数据收集方法和协调的更多细节已在先前描述19。研究设计已获得以下所有参与医院的机构审查委员会批准：九州大学临床研究机构审查委员会，22086-00；九州医疗中心机构审查委员会，R06-03；福冈东部医疗中心临床研究审查委员会，29-C-38；福冈红十字医院机构审查委员会，629；圣玛丽医院研究伦理审查委员会，S13-0110；钢纪念八幡医院伦理委员会，06-04-13；九州劳灾医院机构审查委员会，21-8。已获得所有患者或代理家属的书面知情同意。本研究按照《赫尔辛基宣言》及其后续修订版进行。

研究受试者

从2009年4月至2019年9月，共有1160名ICH患者在发病7天内入院且未接受神经外科治疗，连续登记在FSR数据库中。其中，排除了40名继发性ICH患者（烟雾病、动静脉畸形、瘤内出血、脑静脉窦血栓、破裂动脉瘤、海绵状血管瘤、动静脉瘘或蛛网膜下腔出血）。此外，还排除了157名ICH发病前日常生活活动能力受损（改良Rankin量表评分3-5）的患者、172名住院期间接受糖尿病治疗的患者、32名缺少HOMA-IR数据的患者、38名住院期间接受神经外科治疗的患者以及17名3个月随访时功能状态数据缺失的患者（图1）。最终分析共纳入704名自发性非手术性脑出血患者。ICH的诊断通过脑计算机断层扫描确认。

图1 患者选择流程图。ADL，日常生活活动能力；HOMA-IR，稳态模型评估胰岛素抵抗指数；ICH，脑出血；mRS，改良Rankin量表。

胰岛素抵抗评估

入院后，在空腹状态下采集血样，测量血糖和免疫反应性胰岛素水平，中位时间为ICH发病后6天（四分位距4-10）。血糖采用己糖激酶法测定，胰岛素采用化学发光酶免疫法测定。IR使用HOMA-IR评估，其计算公式为：空腹血糖(mg/dL) × 空腹免疫反应性胰岛素(mU/L) / 405[21]。

其他临床评估

糖尿病根据日本糖尿病学会的标准，在卒中发病前或住院期间进行诊断[22]。体重指数计算为体重(kg)/身高(m)^2，肥胖定义为体重指数≥25.0 kg/m^2。血脂异常定义为住院期间或慢性期低密度脂蛋白胆固醇≥140 mg/dL、高密度脂蛋白胆固醇<40 mg/dL、甘油三酯≥150 mg/dL，或卒中发病前使用降脂药物治疗。高血压定义为慢性期血压≥140/90 mmHg或有高血压病史。卒中发病前痴呆定义为在本次ICH发生前存在的任何类型痴呆。卒中发病前的认知和功能状态评估基于与知情家属或熟人的临床访谈。主治医生根据《精神障碍诊断与统计手册》第四版修订版标准进行卒中前痴呆诊断[23]。既往卒中定义为有出血性或缺血性卒中史。口服抗凝药定义为当前使用任何口服抗凝药，包括维生素K拮抗剂和非维生素K拮抗剂口服抗凝药。抗血小板药物定义为当前使用任何抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、贝前列素钠、沙格雷酯和双嘧达莫。入院时卒中严重程度根据日本昏迷量表[24]和NIHSS评分进行评估。ICH的位置分为三组：脑叶（皮层和皮层-皮层下交界区）、深部（基底节、丘脑、内囊和深部脑室周围白质）和幕下（小脑和脑干），按照先前报告的分类14。血肿体积采用ABC法手动测量[26]，并根据先前研究分为三组（<10 mL、10-30 mL、>30 mL）14。计算max-ICH评分（包含5个因素：年龄、入院NIHSS评分、脑室内出血、血肿体积和口服抗凝药[14]）以及FSR ICH评分（包含6个因素：年龄、糖尿病、卒中前痴呆、入院NIHSS评分、脑室内出血和血肿体积[17]）（表S1）。

研究结局

研究结局为短期不良功能结局，定义为ICH发病后3个月时改良Rankin量表评分为4（中度严重残疾）、5（严重残疾）或6（死亡），基于先前研究采用的方法13[17]。

统计分析HOMA-IR水平根据四分位数分为4组（≤1.21，1.22–1.92，1.93–3.21，≥3.22）。采用线性回归或逻辑回归分析，分别检验各风险因素均值（或中位数）或频率随HOMA-IR四分位数的变化趋势。采用逻辑回归分析，根据HOMA-IR水平估算不良功能结局的比值比（OR）及95%置信区间（CI），并检验趋势。在关联分析中，模型1调整了年龄和性别；模型2进一步调整了糖尿病、体重指数、血脂异常、高血压、卒中前痴呆、既往卒中、口服抗凝药、抗血小板药物、NIHSS评分、脑室内出血和血肿体积。我们还使用具有稳健标准误的修正Poisson回归估算了风险比（RR）及其95%CI。模型1和模型2使用了与逻辑回归模型相同的协变量。

为评估HOMA-IR水平与不良功能结局几率之间关联的形状，我们采用了限制性立方样条分析，在HOMA-IR水平的第5、25、50、75和95百分位（分别为0.6、1.2、1.9、3.2和7.3）放置5个节点，并将第25百分位（1.2）设为参考值。

在敏感性分析中，我们排除了糖尿病患者或体重指数≥25 kg/m²的患者。为了评估HOMA-IR水平与不良功能结局之间关联在不同协变量亚组中的异质性，我们通过在逻辑回归模型中纳入乘法交互项进行了亚组分析。在相应逻辑模型中对这些变量的交互作用进行了检验。

在预测分析中，我们评估了将HOMA-IR加入现有风险评分是否改善了预测性能。我们比较了包含max-ICH评分（用于预测ICH患者功能结局的最广泛验证的评分系统之一28）或FSR ICH评分（最近从FSR数据库衍生出的评分[17]）的模型，含或不含HOMA-IR值。通过C统计量评估每个模型的预测能力，并使用DeLong方法检验C统计量的差异[30]。为减少研究样本中预测性能的潜在高估，我们还进行了10折交叉验证的内部验证，并总结了具有自助法偏差校正95%CI的平均交叉验证C统计量[31]。

双侧P值<0.05被认为具有统计学显著性。统计分析使用STATA 16.0版（Stata Corp LLC，College Station, TX, USA）进行。

结果

患者的平均年龄为68±13岁，其中60.0%为男性。根据HOMA-IR水平分组的患者基线特征见表1。HOMA-IR水平较高的患者，体重指数、入院NIHSS评分和FSR ICH评分更高，同时糖尿病、血脂异常、深部ICH、脑室内出血的发生率更高，血肿体积也更大。相比之下，HOMA-IR水平较低的患者年龄较大，卒中前痴呆和脑叶ICH的发生率更高。

表1 根据HOMA-IR水平的患者基线特征

（表格内容略，请参见原文表1）

在ICH发病后3个月，203名（28.8%）患者出现不良短期功能结局，包括15名（2.1%）患者死亡。表2显示了根据HOMA-IR水平的不良功能结局的OR和95%CI。使用两个模型评估HOMA-IR与不良结局之间的关联：模型1调整年龄和性别，模型2调整已建立的功能结局风险评分中包含的变量，以及额外的代谢和血管风险因素。较高的HOMA-IR水平与年龄和性别调整的不良功能结局几率显著增加相关（趋势P<0.001，模型1）。即使调整了其他混杂因素后，这种关联仍然显著（模型2）。在使用修正Poisson回归估算风险比的敏感性分析中，结果与主要逻辑回归分析一致（表S2）。在使用限制性立方样条分析评估HOMA-IR水平与不良功能结局发生几率之间关联的形状时，即使在临床上正常的HOMA-IR范围内（≤1.6，基于日本糖尿病学会提出的参考值[32]），不良功能结局的几率也会增加，并持续上升至约HOMA-IR水平3.0，之后保持较高水平并趋于稳定（图2）。我们进一步评估了无糖尿病或肥胖患者中HOMA-IR与不良功能结局的关联。结果与主要分析相似：较高HOMA-IR水平在无糖尿病（表3）和无肥胖（表4）患者中仍与不良功能结局显著相关。在使用修正Poisson回归估算风险比的敏感性分析中，结果是一致的（表S3和S4）。我们还在各风险因素亚组中进行了异质性检验，分析HOMA-IR水平与不良功能结局之间的关联，未发现任何风险因素亚组中存在显著的异质性（表S5）。

表2 HOMA-IR水平与不良功能结局的比值比

（表格内容略，请参见原文表2）

图2 HOMA-IR水平与不良功能结局比值比的限制性立方样条图

（图注略，请参见原文图2）

表3 无糖尿病患者中HOMA-IR水平与不良功能结局的比值比

（表格内容略，请参见原文表3）

表4 无肥胖患者中HOMA-IR水平与不良功能结局的比值比

（表格内容略，请参见原文表4）

接下来，我们评估了将HOMA-IR加入现有风险评分是否能改善对不良功能结局的预测能力。将HOMA-IR加入基于max-ICH评分的模型后，C统计量有所改善（0.844至0.854；P<0.01）（表5）。类似地，将HOMA-IR加入FSR ICH评分模型后，区分度略有改善（C统计量：0.883至0.887；P=0.050）（表5）。在10折交叉验证中，max-ICH评分模型的平均C统计量从0.842（95%CI，0.797–0.863）增加到0.850（95%CI，0.816–0.878）；FSR ICH评分模型的平均C统计量从0.881（95%CI，0.852–0.905）增加到0.883（95%CI，0.858–0.911）。

表5 比较含与不含HOMA-IR（加入max-ICH评分或FSR ICH评分）的模型对不良功能结局的预测性能

（表格内容略，请参见原文表5）

讨论

本研究发现，HOMA-IR水平较高的ICH患者出现不良短期功能结局的几率显著升高。这种关联在调整了代谢和血管风险因素以及急性严重程度指标等混杂因素后仍然显著。此外，将HOMA-IR值纳入包含已建立的不良功能结局风险评分的模型后，提高了其预测能力。

以往研究主要关注普通人群中IR与心血管事件（包括缺血性卒中）发病之间的关联7。尽管少数研究表明卒中发病后较高的IR与急性缺血性卒中患者较差的临床结局相关9[11]，但在ICH患者中尚无此类证据。本研究首次使用大型医院队列数据，证明了在非手术性脑出血患者中存在这种关联。这些发现与先前缺血性卒中的报道一致，提示卒中后IR可能是不同卒中亚型共有的预后因素。

在我们的研究中，IR升高与不良功能结局之间的关联显示，即使HOMA-IR处于日本糖尿病学会标准定义的日本正常参考范围（≤1.6）[32]内，不良功能结局的几率也会线性增加。此外，在无糖尿病或无肥胖患者的敏感性分析中（表3和表4），IR升高与不良功能结局之间仍存在显著关联，这表明IR的影响可能在明显的代谢疾病发展之前就已开始，即甚至在临床上未诊断为糖尿病或肥胖的个体中也是如此，凸显了其作为ICH早期预后标志物的潜力。样条曲线似乎在HOMA-IR超过约3.0后在高水平趋于平台（图2）。鉴于HOMA-IR极高值患者数量有限且该范围的CI较宽，应谨慎解读这一表观平台。然而，从生物学角度而言，一旦IR达到中重度水平，涉及血管和神经损伤的关键下游通路可能已严重受损，导致生物学饱和效应，即HOMA-IR的进一步增加仅带来不良功能结局几率的相对较小额外增加。

重要的是，本研究表明，将IR（HOMA-IR）加入现有预后模型有助于提高预测功能结局的准确性。特别是，当将HOMA-IR纳入主要反映急性期神经严重程度和血肿特征的max-ICH评分[14]时，区分度有所改善，并且在10折交叉验证中观察到类似结果。这些发现表明，HOMA-IR可能补充了max-ICH评分中急性期风险因素未能完全捕获的预后信息。这一观察结果与缺血性卒中的先前研究一致，即IR也与急性期卒中严重程度无关的预后相关9。此外，当将HOMA-IR加入包含诸如糖尿病和卒中前痴呆等慢性疾病的FSR ICH评分[17]时，区分度略有提高，交叉验证中变化方向相似。总之，这些结果表明，IR可能作为ICH后短期不良功能结局的新预后标志物，提供超越传统风险评分的信息，并提高了其可能成为未来治疗靶点的可能性。然而，目前对于缺血性卒中或ICH，尚未建立直接靶向IR的急性期治疗策略。因此，我们的发现应主要被解释为将IR识别为早期预后标志物，而非可立即采取行动的治疗靶点。

IR与ICH后功能结局之间的关联存在几种合理的解释。ICH引起的损伤可分为原发性损伤（由外渗血液的占位效应引起，可在出血后数分钟至数小时内发生）和继发性损伤（由脑实质内血液的存在引起）[33]。在我们的多变量模型中，我们调整了主要反映原发性损伤严重程度的变量，包括年龄、入院NIHSS评分、血肿体积、脑室内出血和口服抗凝药状态，这些对应了max-ICH评分的组成部分[14]。在调整这些因素后，HOMA-IR与不良短期功能结局之间的显著关联仍然存在，这表明IR可能通过影响继发性损伤和随后的组织修复，对预后产生影响，超出了初始血肿负荷和神经功能缺损的影响。继发性损伤被认为涉及多种病理过程，包括神经炎症、氧化应激和血脑屏障破坏[33]。已知IR升高通过炎症细胞因子促进局部炎症，这可能会加剧ICH后的继发性损伤[34]。此外，先前研究表明IR影响巨噬细胞的代谢和激活状态35，可能促成炎症反应和组织修复。总之，这些发现支持了IR调节ICH后继发性脑损伤和后期恢复阶段的假设，尽管我们在本研究中没有直接的继发性损伤影像学或生物标志物测量。需要进一步结合继发性损伤影像学和生物标志物测量的机制研究来确认这些通路。

我们研究的优势包括，据我们所知，这是首次报道IR与ICH患者功能结局之间关联的研究。此外，该研究采用了纵向医院队列设计，基线检查参与率高，入组患者数量充足，且随访率较高。然而，尽管有这些优势，仍应承认一些局限性。首先，由于我们研究中的所有患者均接受了保守治疗，因此IR与接受手术治疗ICH患者功能结局之间的关联仍然未知。其次，在ICH发病后测量的空腹血糖和胰岛素水平可能由于应激相关激素和卒中后代谢紊乱对胰岛素作用的影响，不能准确反映ICH前的稳态值。第三，葡萄糖和胰岛素水平基于ICH后的一次测量进行评估，可能引入了受试者间变异性并导致HOMA-IR水平的错误分类。这种潜在的错误分类可能减弱了观察到的关联，使结果偏向零假设。第四，尽管我们使用了经过充分验证的max-ICH评分，但由于数据库中缺少某些风险因素的数据（特别是格拉斯哥昏迷量表），我们无法分析其他风险评分。第五，预测指标可能因模型系数和性能在同一数据集中进行评估而显得乐观，特别是对于源自该登记处的FSR ICH评分。尽管我们进行了10折交叉验证作为内部验证，但仍需在独立队列中进行外部验证。最后，由于该研究在日本的单一地区进行，且仅包括日本患者，我们发现的普遍性需要在其他人群中进行验证。

结论

总之，本分析清楚地表明，急性ICH患者中较高的IR与短期不良功能结局独立相关，提供了超越传统风险因素的预后信息。这一发现突显了IR作为新型早期标志物的潜力，并提出了其可能成为未来治疗靶点的可能性，强调了需要进行前瞻性研究和干预试验，以确定改善IR是否能改善急性ICH后的功能结局。

资金来源

本研究得到了日本学术振兴会KAKENHI（资助号JP24K02669、JP25K12344和JP25H01083）的支持。

致谢

我们感谢所有研究参与者、福冈卒中登记处调查员收集数据，以及所有临床研究协调员（久山生活方式疾病研究所）在获取知情同意和收集临床数据方面提供的帮助。

脚注

本文已提交给副编辑Jose R. Romero医学博士进行审阅，由专家审稿人进行评审、编辑决策和最终定稿。

补充材料见补充材料。

资金来源和披露见第8页。

补充材料

文件（jah370416-sup-0001-supinfo.zip）