研究人员揭示高脂饮食通过破坏自噬通路损害果蝇的记忆形成能力。
现代生活方式和饮食结构变化显著增加了高脂食物的摄入量，导致肥胖症、糖尿病及代谢紊乱的发病率急剧上升。此外，高脂饮食与认知功能障碍和神经退行性疾病相关，在阿尔茨海默病小鼠模型中已被证实会加剧病理进程。然而其潜在机制仍 largely elusive（尚未明确）。
自噬作为关键的细胞回收过程，对维持神经元健康至关重要。近期研究表明自噬功能障碍会引发神经退行和认知衰退。但自噬是否与高脂饮食导致的认知缺陷相关？
日本千叶大学研究团队采用果蝇（Drosophila）作为模型系统，探究高脂饮食对自噬和记忆形成的影响。啮齿类动物研究主要聚焦大脑特定区域，而高脂饮食对神经系统更广泛的影响尚未探明。研究者选择果蝇因其基因操作便捷、寿命短、代谢与神经通路与哺乳动物保守，且记忆评估方法成熟可靠。
千叶大学药学研究生院副教授Ayako Tonoki及其团队（包括博士生Tong Yue、Minrui Jiang、Kotomi Onuki以及药学研究生院教授Motoyuki Itoh）于2025年8月18日在《PLOS Genetics》第21卷第8期发表研究成果。Tonoki博士解释道："我们的发现表明饮食诱导的认知衰退并非不可逆，可通过促进自噬的生活方式干预（如运动或间歇性禁食）改善。该研究有助于提升公众对高脂饮食认知风险的认识，并为代谢及神经退行性疾病的预防策略提供新思路。"
研究人员将果蝇分为正常饮食组和高脂饮食组饲养七天，检测其脂质（甘油三酯）和循环葡萄糖水平。结果显示高脂饮食组果蝇的甘油三酯、葡萄糖水平显著升高，肠道脂质蓄积增加，表明高脂饮食改变了糖脂代谢。
通过气味条件反射实验，研究者评估了果蝇的短期记忆（暴露后3分钟）、中期记忆（暴露后3小时）和长期记忆（暴露后24小时）。特定气味管与电击装置配对形成行为强化。值得注意的是，高脂饮食组果蝇的中期和长期记忆受损，而短期记忆未受影响。
为阐明自噬在高脂饮食致记忆损伤中的作用，研究者量化了自噬相关蛋白水平。发现高脂饮食组果蝇中通常由自噬降解的Ref(2)p蛋白水平显著升高，同时自噬小体形成标志物Atg8a-II/I比率明显降低，表明自噬功能障碍。此外，成年神经元中短暂抑制自噬蛋白Atg1会特异性降低中期记忆而不影响短期记忆，这与高脂饮食效应一致，说明成年期神经元自噬活性的暂时降低足以导致记忆衰退。相反，通过过表达Atg1、抑制自噬抑制因子Rubicon或使用自噬诱导剂雷帕霉素增强自噬活性，可改善高脂饮食果蝇的记忆缺陷。这些发现证实高脂饮食诱导的记忆损伤可通过提升自噬活性逆转。
为深入理解高脂饮食如何破坏自噬，研究者检测了自噬最终阶段——自噬小体与溶酶体融合形成自噬溶酶体（细胞内容物降解回收的场所）。高脂饮食组果蝇呈现大量自噬小体和溶酶体，但自噬溶酶体数量未改变，表明高脂饮食导致的自噬损伤可能源于自噬小体与溶酶体融合障碍。基因表达分析进一步显示，高脂饮食组溶酶体信号通路相关基因显著下调。最终，溶酶体功能抑制会明显降低中期记忆。
总体而言，这些发现揭示了高脂饮食通过自噬-溶酶体功能障碍导致记忆损伤的新机制。解决高脂饮食相关的认知风险有助于神经退行性疾病的早期预防。
Tonoki博士总结道："本研究推进了我们对饮食习惯影响大脑健康的认知。研究结果可能加速自噬增强干预措施（包括特定营养素和治疗药物）的识别，以对抗饮食诱导的认知衰退并保护老年人群的认知功能。"
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