布法罗大学药物化学系的研究团队发现，在治疗肺癌和新冠等疾病的靶向共价抑制剂（TCIs）药物开发中，灭活效率速率与药物效力存在非线性关系。这种小分子药物通过共价键与靶点蛋白结合，展现出优异的抑制活性，但过快的结合速率反而可能导致药效平台期。
这项发表于《美国化学会药物化学杂志》（2025年8月13日）的研究指出，当TCIs的灭活效率速率提升至临界值后，药物效力不再随速率增加显著提升。研究通讯作者、药学化学助理教授大卫·赫普纳（David Heppner）强调："单纯依据灭活速率选择候选药物可能产生重大偏差，我们建议采用平衡设计法，需综合评估靶点选择性等多维度参数。"
研究团队使用14种候选分子在表皮生长因子受体（EGFR）上进行验证。该靶点因突变可导致癌症，现有TCIs已证明有效。实验发现，当结合速率突破特定阈值后，细胞效应不再与速率正相关。特别值得关注的是，某临床批准药物的代谢产物在测试中表现出异常，仅依据速率参数无法将其甄别出来。
赫普纳团队提出双阶段设计流程：第一阶段提升灭活速率，第二阶段重点评估靶点选择性等参数。论文第一作者塔赫拉·达姆加尼（Tahereh Damghani）博士解释："弹头（warhead）结构允许使用低亲和力分子开发TCIs，但最终成功需平衡反应动力学与选择性。"
该研究获得美国国立卫生研究院（NIH）资助，旨在优化耗时费力的药物研发流程。研究团队认为，这种设计框架可为EGFR突变癌症等疾病的靶向治疗提供重要方法论指导，避免在药物开发早期做出错误决策。
速率需与选择性平衡
传统药物开发强调分子必须具有强亲和力才能有效结合靶点。TCIs通过共价键突破了这一限制，其"弹头"结构与靶点蛋白特定残基发生化学反应完成结合。研究团队特别指出，虽然速率是关键参数，但当速率超过临界值后，必须通过选择性等指标区分候选药物优劣。
赫普纳实验室的博士生团队测试了包括临床代谢物在内的14种分子，发现当速率提升至某个阈值后，细胞效应不再与速率正相关。这种现象提示药物开发者：必须建立多维度评估体系，才能准确筛选出具有临床潜力的TCIs候选药物。
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