高血压药物获得光激活助力
在适当的位置瞬间让药物有效或无效——这是光药理学研究的重点。目标是开发出可用特定波长光来开关的药物。口服药物可以通过仅照射身体特定部位而选择性激活，药物在身体其他部位保持无效，从而减少副作用。例如，一种旨在降低心脏血压的药物可以只在心脏处被激活，而其他具有相同活性成分结合位点的器官则不受影响。
PSI生命科学中心的研究人员现在在分子层面观察了一种光开关药物如何与其对应的生物受体相互作用。最重要的是，他们发现了药物效力变化的原因。
“观察药物被光改变时，这类受体究竟发生了什么，是让光开关药物在临床上成为现实的重要一步。”PSI生命科学中心实验室负责人、发表在《德国应用化学国际版》上的新研究的合著者约尔格·斯坦德富斯说道。
可开关的β受体阻滞剂
具体来说，研究人员观察了β受体阻滞剂photoazolol-1。这种分子模仿了数十年来用于治疗高血压和心律失常的药物。Photoazolol-1通过与体内一种属于β-肾上腺素受体类的受体结合来发挥其作用。这类受体位于细胞膜上，主要存在于心脏和光滑肌组织（例如肺部的气道）中。这些受体被神经递质肾上腺素和去甲肾上腺素激活，引发心率加快、血压升高等典型应激反应。而β受体阻滞剂则抑制这些受体，因此可用于治疗高血压和心脏问题。
来自巴塞罗那科学研究高级委员会（CSIC）研究所的合作者开发了photoazolol-1，它是一种可用光开关的分子。与目前医学使用的版本相比，它多了一个原子基团——偶氮苯基团。“当用紫光照射时，这个原子基团会发生翻转。Photoazolol-1随之出现一个弯曲部分，整体上变得更大。”新出版物的两位第一作者之一、约尔格·斯坦德富斯研究小组的博士后昆汀·贝特朗解释道。这种转变在皮秒内发生，即仅需万亿分之一秒。
可控，不仅仅是开和关
正如PSI研究人员现在发现的，photoazolol-1的直链形状完美地契合了主要存在于肺部的一种特定受体的结合口袋。
当在光触发下，分子转变为弯曲形状时，它仍然可以进入结合口袋，但与受体的结合效率降低，因此无法再有效地失活受体。“所以我们在其中插入了一个可以改变受体活性的合成光开关。”约尔格·斯坦德富斯总结道。其特别之处在于：“新化合物仍然没有离开结合口袋。分子卡在里面，继续阻断肾上腺素的结合位点。”这意味着β受体阻滞剂继续降低身体的应激反应，但方式更多是被动的，而非之前的主动。
“我们经常把受体比作开关，这暗示只有开和关两种状态。”昆汀·贝特朗说，“但实际上，受体更像是调节器，可以用来放大或减弱一个过程。”换句话说：β受体阻滞剂的弯曲形状将调节器停在一个特定位置，使其无法进一步转动。
然而，弯曲形状也不太稳定，会随时间恢复为直链形状。为了更快见效，可以将其暴露在绿光下。
细胞电影
在西班牙合作者的实验室中，这一原理已被证明有效：研究人员让心脏细胞通过营养液吸收带有开关的photoazolol-1；随后当他们用光照射细胞时，可以控制心脏细胞的跳动频率。“通过我们在PSI的新测量，我们现在找到了原子层面的基础，来理解之前细胞实验中观察到的现象为什么会发生。”斯坦德富斯说。
目前的研究是在PSI的X射线自由电子激光器SwissFEL上进行的。只有借助这种大型研究设施，才能可视化超快分子过程。SwissFEL短而强烈的光脉冲可以生成类似电影单个帧的画面，从而实现时间分辨测量。
具有远见的分子设计
这项研究还涉及PSI的衍生公司leadXPro，该公司位于PSI旁边的Park Innovaare。其目标是通过详细研究膜蛋白的结构和功能，开发新的靶向药物。
这项新研究为开发更好的光开关药物奠定了基础。“设计这类分子通常是一种猜测游戏，基于试错。”贝特朗解释说，“现在我们证明，借助SwissFEL，我们可以详细观察光开关药物在受体处发生转变时的情况。”这将有助于设计新的化合物。
该团队现在希望扩大研究范围：目标是研究其他受体及其结合伙伴。例如，可以设想一种光开关组胺，其受体在自身免疫反应中发挥作用。与腺苷受体结合的分子也可以配备一个开关。这些受体例如是咖啡中刺激性咖啡因或用于治疗帕金森病的药物的结合位点。
约尔格·斯坦德富斯已经收到多位光药理学研究人员的合作请求。当前项目得到了瑞士国家科学基金会（SNSF）的研究资助。光激活药物的未来可能并不遥远。
文本：Brigitte Osterath
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