急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性极强的血液和骨髓癌症，进展迅速，需要立即治疗。尽管化疗和靶向药物改善了一些患者的预后，但许多类型的AML仍然对治疗具有耐药性，并且复发率很高。
一项新研究揭示了某些类型AML为何如此难以治疗，以及如何改善患者的预后。来自日本的研究人员，包括千叶大学（Chiba University）的科学家们，发现一种名为SETD1B的表观遗传酶在支持一种特别侵袭性的AML生长中起到了关键作用——尤其是在携带Fms样酪氨酸激酶-3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的患者中，这种基因变化与不良预后和高复发率相关。研究人员认为，通过靶向SETD1B，可能开发出防止白血病细胞增殖的更有效治疗方法。
该研究由Hoshii Takayuki副教授领导，团队成员包括千叶大学医学院研究生院的Izumi Shintaro博士和Atsushi Kaneda教授。研究结果于2025年5月8日在线发表在《白血病》（Leukemia）期刊上。
Hoshii博士表示：“携带FLT3-ITD突变的AML患者通常对现有疗法反应不佳。我们的研究发现，表观遗传调控因子SETD1B蛋白通过促进致癌MYC表达来支持AML中的侵袭性细胞增殖。”
先前的研究表明，FLT3-ITD突变在混合谱系白血病重排（MLL-r）AML患者中被检测到，这是一种以基因异常为特征的白血病亚型。MLL-r AML细胞表现出高水平的组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3），这是一种表观遗传修饰，可以在不改变DNA序列的情况下影响哪些基因被激活或关闭。虽然MLL-r AML与H3K4me3之间的联系已得到证实，但FLT3-ITD与H3K4me3之间的关联仍不清楚。
利用先进的基因筛选工具，研究团队确定Setd1b是负责产生将甲基基团添加到组蛋白H3赖氨酸4上的蛋白质的基因，从而导致H3K4me3表观遗传修饰及Myc基因的上调。Myc基因在调节细胞生长、分裂和代谢方面发挥着关键作用，如果发生改变，可能会导致癌症的发展。
为了了解SETD1B的作用，研究人员进行了CRISPR筛选，然后通过基因工程改造了带有SETD1B变异版本的白血病细胞，特别是删除了其催化域（这是负责DNA表观遗传修饰的活性部分）。随后，他们使用RNA测序和染色质图谱分析来识别受影响最显著的基因和通路。
实验结果显示，移除SETD1B的催化域显著减缓了癌症的生长，尤其是在携带FLT3-ITD或NrasG12D突变的白血病细胞中。同时，MYC通路相关基因的活性也有所下降。这表明，在缺乏SETD1B表观遗传功能的情况下，MYC无法保持完全活跃状态，从而削弱了癌细胞的生长和分裂能力。
Hoshii博士解释道：“H3K4me3的广度对于转录的一致性至关重要，而MYC表达似乎高度依赖于转录延伸的质量和数量。理解SETD1B在维持这一表观遗传标记中的作用，对于开发针对白血病亚型及其他MYC驱动型癌症的生物标志物和疗法至关重要。”
有趣的是，当研究人员将Myc基因重新引入缺乏SETD1B的白血病细胞时，癌细胞开始再次生长，但仅部分恢复。这表明SETD1B在MYC的促癌活动中扮演了更广泛的角色。
这一发现为新的治疗策略铺平了道路。通过靶向SETD1B或其表观遗传功能，科学家可能能够开发出对携带FLT3-ITD突变的患者特别有效的疗法。作为下一步，研究人员提到了Chaetocin，这是一种已知可以抑制与SETD1B相关酶的化合物，可作为开发更具选择性的SETD1B靶向药物的基础。测量患者中的SETD1B活性也可能帮助医生预测谁将从这些疗法中获益最多。
随着寻找更好治疗方法的努力继续进行，这项研究表明，靶向癌症的表观遗传机制可能为治疗疾病提供新的策略，为患有侵袭性AML的患者带来希望。
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