一项新研究已确定了特定的基因变异，这些变异会大幅增加患精神分裂症和其他精神障碍的风险，症状通常在儿童期出现。该研究发表在《分子精神病学》杂志上，表明对某些人来说，单个基因可能是其病情的主要驱动因素，这一发现可能会改变人们对精神疾病起源的看法。
精神障碍代表了一系列具有复杂病因的疾病。虽然环境因素起到一定作用，但已知遗传因素也做出了重大贡献。多年来，主流科学观点认为，大多数常见的精神疾病，如精神分裂症或重度抑郁症，都是多基因的。这意味着它们的遗传基础被认为是由数千个不同基因的微小效应共同作用的结果，而不是单个强大基因的作用。识别这些风险因素一直是精神遗传学的主要目标。
这项新调查由一个大型国际研究团队进行，由德国莱比锡大学医学中心人类遗传学研究所和海德堡大学的科学家协调。该团队多年来一直在建立一个遗传变异个体的登记册，这些变异涉及一组被称为GRIN基因的基因家族。该登记册为他们系统地检查一个特定基因GRIN2A及其与心理健康潜在联系奠定了基础。
GRIN2A基因包含制造一种名为GluN2A的蛋白质的指令。该蛋白质是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的一个组成部分，该受体位于脑细胞表面。NMDA受体对健康的大脑功能至关重要，在学习、记忆和神经元之间的通信中起着核心作用。
先前的研究已经将GRIN2A基因的改变与一系列神经发育状况联系起来，最著名的是癫痫和言语障碍。最近的大规模基因分析也暗示了与精神分裂症的可能关联，促使当前团队更详细地探索这种联系。
为了进行这项研究，研究人员利用了他们已知有GRIN2A基因变异的235人的国际登记册。他们联系了每个人的治疗医生，并使用标准化问卷收集有关其心理健康史的信息。他们要求提供有关精神障碍诊断的详细信息，如焦虑、情绪或精神病性障碍，以及症状首次出现的年龄。在排除信息不完整的病例后，他们的最终分析集中在121人的队列上。
研究团队首先将基因变异分为两大类。一类称为错义变异，涉及基因的一个单个构建块的改变，这会改变最终的蛋白质产物，但不一定使其失效。另一类称为无效变异，包括有效破坏基因的改变，完全阻止功能性蛋白质的产生。
分析显示了这两组之间的明显区别。在84名具有无效变异的个体中，有23人被诊断患有精神障碍。相比之下，37名具有错义变异的个体中只有两人患有精神障碍。这表明与错义变异相比，无效变异与精神疾病有显著更高的相关概率。
为了理解这种风险的程度，研究人员将他们的发现与一个大型对照组进行了比较。他们利用了FinRegistry的数据，这是一个包含芬兰全国人口健康记录的综合数据库。这使他们能够随着时间的推移，将GRIN2A队列中新的精神障碍诊断率与一般人群进行比较。这种比较的结果对具有GRIN2A无效变异的个体来说非常明显。
数据显示，这些个体的精神疾病发病率显著升高，尤其是在儿童期和青春期。与相同早期年龄段的对照人群相比，具有GRIN2A无效变异的人患精神病性障碍的发病率高出87倍，患情绪障碍的发病率高出近12倍，患焦虑障碍的发病率高出近6倍。这种早期发病与许多精神病状况的典型表现明显不同，后者通常在青少年晚期或成年早期出现。
该研究还发现了这一群体中癫痫和精神疾病之间的一种不寻常关系。对于同时经历这两种状况的个体，研究人员注意到他们的癫痫缓解年龄与精神疾病开始年龄之间存在相关性。在超过一半的病例中，精神病症状在癫痫发作停止后出现。
此外，研究团队确定了六名个体，他们从GRIN2A无效变异中唯一的主要症状就是精神障碍。他们没有通常与该基因相关的智力残疾或癫痫，这表明精神病状况可以是唯一的临床表现。
研究人员还收集了关于潜在治疗的观察数据。队列中四名具有GRIN2A无效变异和精神障碍的个体曾接受L-丝氨酸治疗，这是一种天然存在的氨基酸，可作为膳食补充剂购买。L-丝氨酸已知有助于激活大脑中的NMDA受体。他们的医生的回顾性报告显示，所有四人的症状都有所改善，包括幻觉和偏执思维的减少。
该研究有一些局限性。具有GRIN2A变异的个体群体主要是通过针对儿童神经系统疾病（如癫痫）的基因检测来识别的。这种方法可能使样本偏向更严重的病例，并且可能意味着由这些变异引起的孤立性精神障碍在更广泛人群中的患病率被低估。心理健康信息也是回顾性收集的，这可能不如前瞻性收集的数据精确。
最后，L-丝氨酸治疗的积极结果基于非常少的病例，并且不是随机、安慰剂对照试验的一部分，而后者是证明治疗有效性的标准。
未来的研究需要在更大、更多样化的人群中确认这些发现。需要进行正式的临床试验，以确定L-丝氨酸是否确实是治疗与GRIN2A无效变异相关的精神病症状的有效疗法。该研究的结果还可能促使重新评估基因检测在精神病学中的作用。如果单个基因能赋予如此高的早发性精神疾病风险，基因诊断可能会成为更常用的工具，可能为靶向、个性化治疗铺平道路。
该研究题为"GRIN2A无效变异赋予早发性精神分裂症和其他精神障碍高风险，并可能实现精准治疗"，由Johannes R. Lemke、Andrea Eoli、Ilona Krey、Bernt Popp、Vincent Strehlow、Dirk A. Wittekind、Anna-Leena Vuorinen、Hesham M. Aldhalaan、Sarah Baer、Anne de Saint Martin、Trine B. Hammer、Isabella Herman、Frauke Hornemann、Trine Ingebrigtsen、Damien Lederer、Gaetan Lesca、Dana Marafie、Mikael Mathot、Jill A. Rosenfeld、Rikke S. Møller、Helenius J. Schelhaas、Chelsey Stillman、Alessandro Orsini、Anup D. Patel、Juliette Piard、Pierangelo Veggiotti、Danique R. M. Vlaskamp、Sarah Weckhuysen、Stephen F. Traynelis、Tim A. Benke、Henrike O. Heyne和Steffen Syrbe共同完成。
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