个人化医疗不仅仅关乎我们的DNA。研究人员正越来越多地超越基因编码的信息，寻找个体差异如何导致复杂疾病的答案；表观基因组学、转录组学和蛋白质组学正在实验室和临床中证明其价值。
但当你完全抛开人类细胞时，事情变得真正有趣起来。
像剑桥的Microbiotica公司这样的企业对生活在我们体内的细菌细胞——我们的微生物组更感兴趣。
驾驭人类微生物组
Microbiotica公司联合创始人兼首席执行官迈克·罗曼诺斯（Mike Romanos）表示，该公司的研究朝着两个方向发展："一是利用最新技术制造由细菌本身组成的下一代治疗产品或药物，用于各种疾病；二是利用相同技术了解与我们对其他药物反应相关的细菌。"
罗曼诺斯说，我们服用的大多数药物在某种程度上都必须面对我们的胃肠道（GI）系统。胃肠道实际上受我们肠道细菌的控制（考虑到其中约有39万亿细菌，这并不令人惊讶）。"间接地，我们肠道中的细菌组成控制着自身免疫疾病、肿瘤排斥、脑功能、新陈代谢和心血管功能，"罗曼诺斯说。
鉴于我们微生物组的巨大规模，它一直未得到充分研究，罗曼诺斯表示，"过去，学界认为许多肠道细菌在肠道外无法培养。"这意味着只有有限部分的微生物组已被正确测序。尽管大脑常被视为生物学最大的谜团，但我们的肠道中一直存在着同样规模的知识空白。
培养不可培养的细菌
那么，是什么促使Microbiotica利用细菌进行医疗应用的呢？答案在于该公司首席科学官特雷弗·劳利（Trevor Lawley）的工作。作为剑桥附近惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的一名课题组长，劳利一直专注于研究臭名昭著的病原体艰难梭菌（Clostridium difficile）。他帮助开发了包括人类泛微生物群落（HPMC）数据库在内的工具，这是一个经过整理、可搜索的数据库，包含1800多个胃肠道微生物组样本，以及基于鸟枪测序和广谱细菌培养基YCFA的新型细菌培养工作流程。该工作流程的结果于2016年发表，一举从人类微生物组计划的"最想要"列表中存档了90种先前未培养和未测序的微生物。凭借这些工具，劳利的工作现在正在推动Microbiotica的发展。罗曼诺斯说，这意味着公司可以发挥强大作用："我们拥有世界上功能最强大的微生物组分析库，它将成为全球最大的微生物组集合，使我们能够以最快的速度和最高的精度了解哪些物种是相关的，即使在非常大规模的临床试验中也是如此。"
这项技术促成了Microbiotica与罗氏旗下的生物技术巨头基因泰克（Genentech）之间备受瞩目的5.34亿美元合作。罗曼诺斯表示，这代表了该公司首次涉足微生物组领域，对行业来说是一个令人兴奋的信号，"基因泰克在业内以拥有极高的科学声誉而著称。尽管它们是罗氏的一部分，但一直保持独立，具有创新和创业精神，尽管它们规模相当大。"该合作涉及利用Microbiotica的技术来创建基于细菌的药物，并利用微生物组信息预测对疾病的药物反应。
瞄准炎症性肠病
该合作的第一个项目针对的是一组复杂的慢性疾病，统称为炎症性肠病（IBD），"基因泰克的主要动机是了解其IBD药物研发管线中对药物反应的微生物组特征。这意味着患者体内的哪些细菌预示着对药物的积极反应，哪些预示着消极反应。我们谈论的是在全球范围内进行的非常先进的临床试验，涉及众多患者，"罗曼诺斯说。
Microbiotica还提供信息学工具包来协助这一分析。"因为微生物组非常复杂，不同的细菌可以执行相同的功能。我们使用人工智能来确定这些特征，这些特征可能由替代物组成。从这些特征中，基因泰克可能会获得诊断工具，告诉他们在哪里使用药物，在哪里不使用药物，以及可以作为辅助药物使用的细菌，"罗曼诺斯解释道。
用微生物制造药物
基因泰克合作的另一个目标是将Microbiotica工作流程识别的细菌本身用作药物。罗曼诺斯表示，这项研究的先锋领域是对抗艰难梭菌（C. difficile），这是劳利的老对手："在美国，每年有3万人死于复发性艰难梭菌感染。我们知道它可能产生抗生素耐药性，每年在医院治疗上给经济带来巨大损失。目前，全球范围内治疗复发性艰难梭菌的首选疗法是粪便微生物群移植（FMT）。"
罗曼诺斯表示，将粪便从一个人转移到另一个人是一项混乱的业务，尽管FMT在治疗难治性艰难梭菌感染方面取得了广泛认可的成功，但FMT背后的治疗机制仍然未被充分理解。Microbiotica的见解再次基于劳利的研究：他在2012年的一篇论文中表明，在治疗小鼠艰难梭菌感染时，无需移植整个粪便。相反，使用测序分析识别的粪便中的选定细菌同样有效。罗曼诺斯建议，这些细菌可以通过口服胶囊递送（对习惯于更侵入性方法的患者来说是一个巨大的优势），他希望它能在2020年之前进入临床。
艰难梭菌仅代表Microbiotica微生物药物的第一个目标。罗曼诺斯表示，该公司计划用其FMT的继任者来靶向炎症性肠病。"现在已经表明，FMT在约30%的溃疡性结肠炎（一种IBD）病例中治愈了该疾病。只有少数试验进行了粪便移植，但澳大利亚进行最佳试验的研究人员联系我们。我们现在与他的团队合作，使用他们的样本分析哪些细菌从粪便移植中转移会产生治愈效果，使用我们的技术。这将是我们的下一个产品，定义已经在溃疡性结肠炎粪便移植研究中证明有效的细菌。"
最大的目标
罗曼诺斯表示，Microbiotica的下一步是瞄准制药领域中最具潜力的方向：免疫肿瘤学。该领域针对阻止免疫细胞自行摧毁癌症的过程。该领域的药物包括默克（Merck）的可瑞达（Keytruda），一种靶向PD-1受体的抗体，使免疫系统能够识别更多的癌细胞。仅2017年，默克就从可瑞达获得了38.09亿美元的收入。这是重大商业机遇。罗曼诺斯表示，Microbiotica的角色可能是确保正确的药物用于正确的患者："免疫肿瘤学正在首次治愈癌症患者，然而这种药物的反应取决于肠道细菌。我认为现在大多数人相信这一点。如果你有正确的肠道细菌，你的免疫系统会做出反应并排斥肿瘤。如果没有，就不会。如果你有错误的细菌，你会产生严重的副作用。"
舞台已搭建
对微生物治疗来说这是一个激动人心的时刻。即使在该领域相对落后的英国，阿伯丁的4D制药公司（4D Pharma）也已与默克建立合作，以确定微生物在可瑞达治疗中的潜在作用。罗曼诺斯相信，Microbiotica位于剑桥的位置可以为其提供学术和财政实力，以在必将变得竞争激烈的市场中竞争。他提到了桑格研究所的关键影响，以及与剑桥生物医学园区（Cambridge Biomedical Campus）Addenbrooke's医院同事的合作，以及来自剑桥创新资本（Cambridge Innovation Capital）的投资，该投资在基因泰克投入5亿美元之前的18个月就向Microbiotica提供了800万英镑的种子资金。
随着微生物组最终被认可为与其它组学一起作为我们健康的主要决定因素，它在个性化医疗举措中发挥核心作用的舞台已经搭建。罗曼诺斯相信，Microbiotica的工具包最终将帮助研究深入回答有关疾病的基本问题："当我们能够大规模地绘制与疾病相关的不同人群中的所有细菌时，我认为我们将开始了解更多，并且我们也将了解其机制。"
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