科学家们已经发现了数百个可能增加患阿尔茨海默病风险的基因，但这些基因在大脑中所起的作用却知之甚少。这种理解的缺乏成为开发新疗法的障碍，但在最近发表在《美国人类遗传学杂志》上的一项研究中，贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的Jan和Dan Duncan神经学研究所（Duncan NRI）的研究人员提供了关于阿尔茨海默病风险基因如何影响大脑的新见解。
"我们研究了100个人类阿尔茨海默病风险基因的果蝇版本，"第一作者、贝勒医学院医学科学家培训计划（M.D./Ph.D.）的神经科学研究生Jennifer Deger博士说，她在Joshua Shulman博士和Hugo Bellen博士的指导下工作。"我们开发了'关闭'每个基因的突变果蝇，并确定了这如何影响果蝇随着年龄增长的大脑结构、功能和应激恢复能力。"
这些在科学上被称为黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）的微小昆虫长期以来一直被用于遗传研究，对于研究大脑功能非常有价值。果蝇看起来与人类相去甚远，但科学家发现大多数人类基因在果蝇中都有对应物，这使研究人员能够在活体生物中探索这些基因的工作方式。此外，果蝇的短寿命（仅10周）使其成为研究阿尔茨海默病等人类老年疾病的理想模型。
"我们对结果感到非常兴奋，"贝勒医学院神经病学、神经科学和分子与人类遗传学教授、Duncan NRI联合主任Shulman说，他也是这项工作的共同通讯作者。"我们发现大多数基因在成年果蝇大脑中表达，包括24个特异性表达在神经元中的基因和13个在神经胶质细胞（另一种脑细胞）中表达的基因。"
"总体而言，我们在果蝇中确定了50个与大脑结构和功能都相关的阿尔茨海默病风险候选基因，其中包括18个被关闭时可能导致神经退行性的基因，"Deger说。
"一个突出的例子是Snx6基因，即人类SNX32的果蝇版本。当这个基因被关闭时，果蝇的脑组织中出现了孔洞——这是神经退行性的迹象。"
贝勒医学院神经病学、神经科学和分子与人类遗传学教授Joshua Shulman博士
此外，研究团队发现35个基因对神经元的正常电活动是必需的，8个基因对果蝇从应激中恢复的能力是必需的。当这些基因被关闭时，果蝇在暴露于热或机械冲击后表现出癫痫或瘫痪的迹象。
研究人员还测试了这些基因是否影响阿尔茨海默病患者大脑中积聚的两种蛋白质——淀粉样β和tau的毒性作用。"28个基因改变了果蝇对淀粉样β或tau的反应，要么使损伤更严重，要么帮助抵抗损伤，"Deger说。
除了识别单个基因外，研究人员还寻找模式。他们根据基因引起的脑部问题类型——结构损伤、功能障碍或应激恢复不良——对基因进行分组。然后，他们将这些组与实际阿尔茨海默病患者的遗传数据进行比较。
"不同的人似乎携带来自不同组的风险基因。有些人有与脑结构问题相关的基因变化，而另一些人则有与应激恢复能力相关的基因变异，"Shulman说。"这表明不同个体可能通过不同的生物途径发展阿尔茨海默病。这种被称为'因果异质性'的观点，有助于解释为什么阿尔茨海默病在不同人身上的表现不同，以及为什么某些治疗方法对某些人有效而对其他人无效。"
为了加速阿尔茨海默病风险基因的研究，该团队创建了一个名为ALICE（阿尔茨海默病基因座整合跨物种探索器）的门户，用户可以访问本研究生成的功能数据以进行自己的研究。
对这项工作有贡献的其他人包括Shabab B. Hannan、Mingxue Gu、Colleen E. Strohlein、Lindsey D. Goodman、Sasidhar Pasupuleti、Zahid Shaik、Liwen Ma、Yarong Li、Jiayang Li、Morgan C. Stephens、Michal Tyrlík、Zhandong Liu、Ismael Al-Ramahi、Juan Botas、Chad A. Shaw、Oguz Kanca和Hugo Bellen。作者与贝勒医学院和/或Duncan NRI有关联。
这项工作得到了美国国立卫生研究院拨款（T32GM136611、F31NS129062、R01AG074009、R01AG073260、R24OD031447、U01AG072439、T32NS043124、P50HD103555和U54HD083092）的支持。贝勒研究学生科学家倡导者、Robert和Janice McNair基金会、Southern Star医学基金会和BrightFocus基金会（阿尔茨海默病研究博士后奖学金计划，A2021008F）提供了额外支持。
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