摘要
背景：格雷夫斯-巴塞多病(GBD)是一种自身免疫性甲状腺疾病，其特征是对促甲状腺激素受体失去耐受性，临床表现包括高肾上腺素能状态、甲状腺肿、眼病和黏液性水肿等。硒是一种微量营养素，对硒蛋白的合成至关重要。硒缺乏与GBD和GBD眼病风险增加及病情加重有关；因此，有建议认为补充这种微量营养素可能改善与这两种疾病相关的某些结局。目的：本范围综述旨在综合分析已评估硒在GBD或GBD眼病患者中对不同结局有效性的临床试验。方法：检索了PubMed/Medline、Scopus、Biosis、ProQuest、Web of Science和Google Scholar等数据库，使用搜索词'Graves-Basedow disease'或'Graves' disease'或'hyperthyroidism'或'Graves' hyperthyroidism'或'selenium or selenium supplementation'和'effectiveness'。检索限于2000年1月至2025年3月间以英文发表的文章。为减少选择偏倚，三位作者使用Rayyan网络工具和JBI关键评估清单独立审查了每篇文章。结果：共确定了15项研究(11项针对GBD患者，4项针对GBD眼病患者)。在GBD患者中，硒补充与TSH、FT4、FT3、TPOAb、TgAb和TRAb水平的显著改善相关；而在GBD眼病患者中，硒补充对多种临床结局有积极影响。结论：GBD或GBD眼病患者补充硒与有利的生化和临床结局相关。
关键词：格雷夫斯-巴塞多病；硒；甲状腺；自身免疫；眼病
1. 引言
自身免疫疾病(AIDs)是一组超过100种异质性疾病的广泛群体，其共同特点是针对一种或多种自身抗原的免疫耐受丧失。据估计，约5%的人口被诊断患有AID，其中34%被诊断患有不止一种AID。此外，女性受影响的频率高于男性（几乎所有确诊的AID诊断中近80%是在女性中进行的）。
AIDs通常分为可影响多个器官或系统的疾病[非器官特异性(NOS)]或影响单一器官的疾病[器官特异性(OE)]。在OE AIDs中，最常见的是自身免疫性甲状腺疾病(AITD)。
AITD包括格雷夫斯-巴塞多病(GBD)和桥本甲状腺炎(HT)，它们可表现出临床表现的两个极端，即GBD中的甲状腺功能亢进和HT中的甲状腺功能减退。
GBD的特征是T淋巴细胞(TLs)浸润甲状腺组织，B淋巴细胞(BL)活化增加，以及针对促甲状腺激素(TSH)受体(TSHR)的抗体(Abs)TRAbs的合成和分泌。这导致一种自身免疫反应，临床上可表现为甲状腺肿、甲状腺功能亢进、眼病和皮肤病等。
GBD的患病率为0.5-2.0%，而HT的患病率为5-10%。多种相关因素（遗传、表观遗传、环境、社会经济和营养等）不仅影响AITD的发病机制，还影响AITD的整体频率。
在所涉及的营养因素中，特定人群中某些微量营养素的状态被认为影响AITD的易感性。该领域的研究侧重于确定血液（全血、血清或血浆）、尿液（随机或24小时尿样）或各种组织中硒、碘、铁、锌和维生素D等微量营养素的浓度。
在这方面，硒是含硒半胱氨酸的硒蛋白生物合成所必需的微量营养素。甲状腺每克组织含有最高量的硒，大多数硒蛋白在甲状腺中表达并参与甲状腺激素的代谢。
硒缺乏与AITD风险增加相关，这种效应可能通过几种机制解释，如干扰素γ和其他细胞因子的合成和分泌减少，伴随细胞免疫反应的改变，以及自身反应性TLs活性增加和调节性TLs(Treg)活性降低。
硒对健康的重要性在于其作为硒半胱氨酸(SeCys)的组成部分，SeCys存在于各种硒蛋白中。SeCys位于几种活性酶位点，这些位点在活性氧(ROS)的调节、能量代谢、氧化还原状态以及负责先天性和适应性免疫反应的各种细胞过程中发挥基本作用。
此外，在特征明确的硒蛋白中，包括碘代甲状腺素脱碘酶(DIOs)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPXs)和硫氧还蛋白还原酶(TXNRDs)，它们都是参与甲状腺激素代谢、氧化还原状态调节和防止氧化损伤的酶。
因此，硒缺乏可能导致这些酶的表达和活性降低，从而导致T4水平升高和T3水平降低。
此外，硒缺乏（对应血清浓度<70 µg/L）也已被记录与AITD相关；事实上，多项研究表明，在这种微量营养素缺乏的地区，硒补充可降低甲状腺抗体浓度，表明它可能改变AITD的自然病程。
多项研究已证明，与健康个体相比，GBD个体的血清硒浓度显著较低，因此硒缺乏被认为是GBD发展的风险因素。
这进而导致建议硒补充不仅可能对AITD（以及GBD）的预防产生有利影响，还可能影响疾病的多种生化结局（例如TSH、FT4、FT4浓度和甲状腺抗体滴度）或临床结局（例如甲状腺功能亢进的体征和症状或眼部表现—GBD眼病）。
这些概念随后导致设计和实施了临床研究，评估硒补充在GBD患者（伴或不伴眼病）中的有效性。然而，尽管有这些临床研究的证据，目前仍没有普遍接受的准则用于这些患者中硒的使用。
本范围综述的目的是评估在常规治疗（或先前治疗过）的GBD（或GBD眼病）患者中使用硒的有效性，涉及一系列临床和/或生化结局。
2. 材料和方法
2.1. 文献检索和选择标准
使用修改版的"人群、干预、对照和结局"(PICO)框架，我们制定了研究问题并定义了范围综述的纳入标准。
随后，在PubMed/Medline、Scopus、Biosis、ProQuest、Web of Science和Google Scholar中进行了结构化文献检索，检索2000年1月至2025年3月发表的文章（人体试验、临床试验、荟萃分析、综述、范围综述和系统综述）。
使用了以下搜索词："Graves-Basedow disease"或"Graves' disease"或"hyperthyroidism"或"Graves' hyperthyroidism"或"selenium or selenium supplementation"和"effectiveness"。
检索策略如下：Graves-Basedow disease [标题/摘要] OR Graves' disease [标题/摘要] OR hyperthyroidism [标题/摘要] OR Graves' hyperthyroidism [标题/摘要] OR Selenium intake [标题/摘要] OR Selenium supplementation AND Effectiveness [标题/摘要] OR Outcomes [标题/摘要]。
根据系统综述和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南，共纳入15项研究：11项针对GBD个体，4项针对GBD眼病患者。
2.2. 数据提取
三位调查员(H.V.-U., A.C.-P.和H.V.-S)使用Rayyan网络工具独立审查了所有研究的标题和摘要（这进一步有助于减少选择偏倚）。获取并审查了符合初始纳入标准的研究全文，并通过标准化模板使用Excel中创建的预定义数据表提取数据。
在数据提取存在分歧的情况下，调查员共同进行第二轮分析和提取以验证所获得的信息。每篇文章均根据JBI关键评估清单进行审查；仅考虑以英文撰写的文章。
符合条件的研究以及纳入和排除标准（根据定义的类别）在表2中描述。
2.3. 数据分析
在综述中收集了以下数据：设计类型、国家、纳入标准、干预措施、硒剂量、参与者数量、随访时间和临床和/或生化结局。
在15项研究中发现的异质性，涉及疾病定义、甲状腺功能亢进的先前或当前治疗、临床和/或生化结局以及随访时间等方面，不允许进行统计分析或荟萃分析。因此，我们采用叙述性方法进行描述性分析，以总结和综合所选研究的最具代表性的发现。
本范围综述已在"国际注册系统综述和荟萃分析方案平台INPLASY"上注册（注册号：INPLASY202580095；DOI：10.37766/inplasy2025.8.0095），并根据"基于PRISMA指南的系统综述报告清单"进行（表S1）。
3. 结果
3.1. 研究和参与者的一般特征
共确定了15项临床试验，其中11项在GBD个体中进行，4项在GBD眼病患者中进行。表3和表4总结了临床试验的设计、基线状态和使用的硒剂量，以及诊断为GBD（或GBD眼病）并分配接受硒管理的参与者的随访时间和结局。
这些研究通常以其小样本量为特点，随访时间从非常短（例如4周）到非常长（例如5年）不等。评估的大多数人群为女性，在干预组（含硒）中的平均年龄为39.1岁，在对照组中为39.7岁（在11项GBD参与者研究中）；在GBD眼病参与者研究中，干预组为42.2岁，对照组为44.6岁。
3.2. 基线硒浓度和研究中使用的剂量
在11项GBD参与者研究中的4项中评估了基线硒浓度（3项研究中观察到正常浓度，1项研究中观察到低浓度）；在4项GBD眼病个体研究中，2项评估了硒浓度（两项研究中均观察到正常浓度，但在1项研究中仅在干预组测量了浓度）。
使用的硒剂量范围从60至300 µg/天；使用了各种类型的硒（亚硒酸盐、硒酵母、硒甘氨酸、硒蛋氨酸、硒蛋氨酸+硒酵母、L-硒蛋氨酸、抗氧化剂胶囊、亚硒酵母和硒甘氨酸）。
3.3. GBD的伴随或先前使用的治疗方法
在11项GBD参与者研究中的10项中，甲巯咪唑被用作基础治疗。其中1项，基础管理是用抗氧化剂进行的。相比之下，在GBD眼病研究中，患者先前接受过甲巯咪唑、放射性碘或甲状腺切除术管理（并在研究期间保持甲状腺功能正常）。
3.4. GBD眼病的严重程度
在GBD眼病患者的研究中，参与者被分类如下：轻度眼病和甲状腺功能正常（一项研究）；轻度和活动性眼病（一项研究）；中重度非活动性眼病（一项研究）；以及轻中度眼病（一项研究）。
3.5. GBD或GBD眼病参与者的临床和生化结局（硒干预前后）
涉及GBD参与者的研究所主要评估（硒干预前后）如TSH、FT4、FT3、TPOAb、TgAb和TRAb浓度；甲状腺功能亢进的缓解和复发率；以及甲状腺功能亢进的临床和/或生化控制等结局。
同时，在GBD眼病个体研究中，测量了硒治疗对特定结局的影响，如临床活动评分(CAS)、GBD眼病相关生活质量(GO–QOL)总改善、视觉功能评分(GO–QOL变化)、心理功能评分(GO–QOL)、眼睑开度变化、眼睑开度改善、眼球突出变化以及眼球突出改善。
在11项GBD参与者研究中的9项，以及所有4项GBD眼病参与者研究中，至少在一个重要且有利的结局中发现接受硒的参与者组（表5）。
3.6. GBD参与者硒干预后的有利生化结局
总之，在11项研究（GBD患者）中的9项中，使用硒获得至少一个显著且有利的结果（生化结局），发现如下：
一项研究表明已显著实现甲状腺功能正常状态；一项表明FT4水平显著降低；一项表明TSH水平显著升高，FT4水平降低；一项表明TSH水平显著升高，FT3、FT4、TgAb、TPOAb和TRAb滴度降低；一项表明在复发性GBD患者中，抗甲状腺药物的效果显著增加；一项表明TPOAb和TRAb滴度降低以及甲状腺功能减退发生率降低；一项表明TRAb水平显著降低；一项表明FT3和FT4浓度以及TRAb、TPOAb和TgAb滴度降低；以及一项研究表明，当硒和维生素D水平次优时，硒的使用增强了抗甲状腺药物的效果。
3.7. GBD眼病参与者硒干预后的有利临床结局
此外，所有四项关于GBD眼病患者的研究均显示至少有两个临床结局有利于硒的使用。结局可总结如下：6个月时CAS变化（四项研究中的三项支持）和12个月时（两项研究中的两项支持）；6个月时GO–QOL总改善（两项研究中的一项支持）和12个月时（两项研究中的一项支持）；6个月时视觉功能评分GO–QOL变化（三项研究中的一项支持）和/或12个月时（两项研究中的一项支持）；6个月时心理功能评分GO–QOL变化（三项研究中的一项支持），以及12个月时（两项研究中的一项支持）；6个月时眼睑开度变化（两项研究中无支持）；6个月时眼睑开度改善（两项研究中的一项支持）；6个月时眼球突出变化（两项研究中无支持）；以及6个月时眼球突出改善（两项研究中无支持）。
4. 讨论
在本范围综述中，我们发现11项GBD患者研究中的9项和所有4项GBD眼病患者研究均表明硒的使用具有显著益处。
在GBD患者中，益处在六种临床情况下实现（GBD引起的甲状腺功能亢进；甲巯咪唑治疗的GBD；新诊断的GBD；未经治疗的GBD甲状腺功能亢进患者；复发性GBD；以及放射性碘治疗后的GBD患者），与TSH水平升高和FT4、FT3、TPOAb、TgAb和TRAb水平降低相关的有利结局。
同时，在GBD眼病患者中，益处在四种主要临床情况下实现（甲状腺功能正常的轻度GBD眼病；轻度和活动性GBD眼病（CAS>3）；非活动性中重度GBD眼病；以及轻中度GBD眼病），与生活质量改善、眼部受累减少和疾病进展延缓（在轻度格雷夫斯眼病中）相关的有利结局；眼裂、CAS和眼睑开度的差异（即使在非活动性中重度GBD眼病中）；以及轻中度GBD眼病的早期病程。
试图解释硒对GBD和GBD眼病的有益作用可能很困难，考虑到AITD的生物学和分子复杂性。GBD源于机体对TSHR的耐受性丧失，TL激活诱导炎症细胞因子的合成和分泌，以及甲状腺滤泡细胞释放趋化因子，产生放大的炎症反应，增加TRAb的合成和分泌。
因此，TRAbs对TSHR的直接刺激导致甲状腺激素不适当高的分泌、甲状腺肿和甲状腺外表现（尤其是眼病和/或黏液性水肿）。
遗传、非遗传、表观遗传和环境因素之间的密切相互作用影响GBD的发展风险。在此背景下，在环境因素中，硒是与缺乏和AITD风险增加（特别是与GBD和GBD眼病）相关研究最多的因素之一。
因此，硒缺乏的患病率因研究的地理区域而异，一些研究表明，在GBD和/或GBD眼病患者中硒补充效果的差异可能仅反映在该微量营养素缺乏的个体中。
此外，值得注意的是，有机来源（例如硒蛋氨酸和硒半胱氨酸）的硒摄入与更高的吸收和生物利用度相关，而非有机来源（例如亚硒酸盐和硒酸盐）；无机形式在体内的保留程度低于硒蛋氨酸和硒半胱氨酸。与吸收、生物利用度和硒来源相关的这一方面也可能部分解释（至少部分）本综述的发现（以及这些结果的变异性）。
然而，本范围综述描述了对GBD或GBD眼病患者（15项选定研究中的13项）硒补充有利的结果，考虑到只有6项研究确定了基线硒状态。因此，结果表明，无论基线硒状态如何，硒补充（与甲巯咪唑基础管理结合）对各种生化结局（在GBD中）和多种临床和生化结局（在GBD眼病中）都有积极影响。
有趣的是，在一项关于轻中度GBD眼病的研究中，发现硒的使用在短期内对研究参与者有益，但在长期结局中没有发现益处（这可能是GBD眼病自然演变的结果，其中观察到其活动随时间减少）。
上述情况可以解释为硒补充可对AITD患者产生免疫调节作用；例如，在自身免疫性甲状腺炎的小鼠模型中，观察到硒减少了甲状腺中的淋巴细胞浸润，上调Treg以及GPX和TXNRD的表达。
其他研究发现，硒蛋白缺乏可减少各种免疫反应相关细胞激活过程中的钙流入，影响对宿主和外来抗原的反应能力。还提出硒可能抑制细胞增殖和几种促炎细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）的分泌。
然而，大多数关于硒对GBD和GBD眼病潜在免疫调节作用的证据来自动物模型。因此，来自随机对照试验(RCTs)的信息相当稀缺且有限，研究在研究设计、免疫功能和反应评估方法、使用的硒剂量和随访时间等方面差异很大。
几项研究表明，硒补充对体液免疫的影响影响小且幅度低。然而，本综述发现补充对不同甲状腺抗体水平有有益影响，而对细胞免疫反应的影响则不太明确（在本综述选择的RCTs中，没有一项直接评估这一方面）。
另一方面，当硒摄入充足时，细胞内谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白过氧化物酶系统保护甲状腺细胞免受这些过氧化物的影响。此外，硒缺乏导致硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶活性显著降低，该酶清除H2O2（促进脂质过氧化）。硒蛋白还能防止ROS过度形成，ROS促进慢性炎症和自身免疫，因为它们能够调节TLs的效应功能。
因此，充足的硒摄入可促进向Th1淋巴细胞的有效免疫反应，从而避免"转换"为Th2淋巴细胞介导的反应（GBD的标志之一）。事实上，一些研究表明，硒补充可能减弱Th2介导的免疫反应，诱导主要由Th1介导的反应。
5. 优势与局限性
本范围综述有几个局限性，例如RCTs数量少且样本量小、参与者随访时间差异大、纳入标准异质性高，以及对诊断方法、疾病严重程度和基线硒状态描述不清晰。此外，评估的结局未标准化。
其他抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶或卡比马唑）和伴随疗法（如消胆胺）的使用也未被考虑在内。还应注意，没有一项研究评估了其他可能影响硒代谢和基线状态的微量营养素的基线状态（例如碘、维生素D、锌、铁等）。此外，一些研究未提供足够的参与者临床和生化特征信息。
因此，基于我们发现的结论应仅外推到与所选研究参与者条件相似的患者。
然而，本综述有一些优势——例如，在搜索主题相关信息和当前证据时执行的严格过程，以及从所述数据库（PubMed/Medline、Scopus、Biosis、ProQuest、Web of Science和Google Scholar）收集和选择研究——这使我们能够广泛而精确地确定硒在GBD和GBD眼病患者各种临床和/或生化结局方面的有效性的当前证据。
6. 未来影响
最后，迫切需要开发设计更稳健的RCTs并涉及人类，评估硒补充可能如何影响不同严重程度和疾病活动阶段GBD和GBD眼病患者的临床、生化、代谢和/或影像学结局的机制，以及应给予的剂量、治疗持续时间和对复发风险和临床进展的影响。
在本类研究（RCT）中也应评估和阐明基线硒状态是否决定GBD和/或GBD眼病患者硒补充的成功，特别是考虑到两项未显示此类补充益处的研究是那些在干预前评估基线硒状态的研究（其中血清浓度正常）。这一概念也可以外推到其他与AITD易感性增加相关的微量营养素的基线状态。
此外，由于很少有研究测量基线或随访时的硒水平，因此尚不清楚本综述评估的研究中的参与者是否可能具有升高的血清硒浓度（以及使用的剂量是否充足或超生理）；因此，未来研究应专注于在随访期间维持正常的血清硒浓度（63–159 μg/L），因为超生理剂量与脱发、恶心、呕吐、皮炎、各种癌症和死亡率增加等结果相关。
此外，在接受其他非手术治疗（糖皮质激素、硫唑嘌呤、利妥昔单抗、霉酚酸酯、替妥木单抗、托珠单抗和眶部放射治疗等）的GBD眼病患者中，也应考虑硒的伴随使用，特别是确定硒的使用是否产生协同效应或减少对更激进治疗（眶部放射治疗或手术管理）的需求。
7. 结论
在GBD患者中，与甲巯咪唑治疗相结合的硒补充与TSH水平升高以及FT4、FT3、TPOAb、TgAb和TRAb水平降低显著相关。这些发现在六种临床情况下是一致的（GBD引起的甲状腺功能亢进、甲巯咪唑治疗的GBD、新诊断的GBD、未经治疗的GBD甲状腺功能亢进患者、复发性GBD以及放射性碘治疗后的GBD患者）。
对于GBD眼病患者，硒补充与多种临床结局显著相关（生活质量改善、眼部受累减少和疾病进展延缓；眼裂、CAS和眼睑开度的差异；以及GBD眼病早期病程的改善），具体在四种临床上可能的情况中（甲状腺功能正常的轻度GBD眼病；轻度和活动性GBD眼病；非活动性中重度GBD眼病；以及轻中度GBD眼病）。
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