摘要
近期生物标志物研究的重大进展使阿尔茨海默病（AD）诊断从单纯症状评估转向纳入生物学标准。随着靶向AD核心病理的新疗法不断涌现，明确疾病发展过程中生物标志物变化的时间进程至关重要——这一进程往往跨越数十年。
本研究利用阿尔茨海默病神经影像学倡议组（1448名受试者）和BioFINDER队列（2088名受试者）的纵向数据，整合β-淀粉样蛋白（Aβ）PET显像及认知测试结果（简易精神状态检查量表MMSE和阿尔茨海默病评估量表认知分量表ADAS-cog），将患者置于基于Aβ-PET阳性时间预测的连续疾病时间轴上进行分期。通过对比未见生物标志物与认知测量的相关性，验证了该时间轴模型的有效性，并据此绘制了反映Aβ、tau蛋白及神经退行性变的血浆、脑脊液、磁共振成像及PET生物标志物轨迹图。
与包括Aβ和tau蛋白PET时钟在内的其他分期方法相比（所有两两比较p<0.05），本研究提出的分期模型与未见认知测量及生物标志物的相关性显著更强。生物标志物轨迹结果在不同队列中高度一致：从Aβ-PET阳性到终末期AD痴呆（MMSE=0）约需20-25年，其中无症状期持续7-11年；脑脊液Aβ42/40异常早于Aβ-PET阳性约1年，脑脊液p-tau231、p-tau217及血浆磷酸化/非磷酸化tau217异常滞后1-3年，tau-PET显像异常则滞后约8年；神经退行性生物标志物（如海马体积）在痴呆早期阶段（Aβ-PET阳性后14-16年）才出现明显异常。
阿尔茨海默病从生物标志物首次异常发展至重度痴呆的全程约需二十年。疾病进展模型清晰揭示了AD生物标志物与认知功能的演变规律，明确了各类标志物异常的相对时序。这些模型可精准确定疾病阶段，为预后评估和疾病修饰治疗的疗效判断提供关键依据。
关键词：阿尔茨海默病、生物标志物、疾病进展、脑脊液、PET显像、β-淀粉样蛋白
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