随着美国食品药品监督管理局(FDA)推出一系列旨在加速罕见病药物开发的举措，专家们呼吁建立一个一致的审批流程，以支持并进一步推动这一势头。
在Marty Makary领导的FDA，罕见病本应迎来其高光时刻。FDA局长与生物制品评价和研究中心主任Vinay Prasad全年发表了多项声明，表面上支持放宽新型罕见病治疗方法的市场准入，并最近公布了一种针对超罕见疾病的可行机制路径。但在此方面的行动一直模糊不清，甚至被一些人称为武断——有些药物获得了信任的益处，而其他药物则被拒之门外。
今年，FDA批准了针对Barth综合征和神经胶质瘤的治疗方法，而用于晚期黑色素瘤和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症（一种超罕见的线粒体疾病）的试验性药物则被拒绝。UniQure的亨廷顿病基因疗法曾看似即将上市，如今却陷入困境。
"我认为问题在于我们缺乏针对无情进展性疾病的统一政策，"政策和监管顾问、FDA Matters博客作者Steven Grossman在最近的一次BioSpace网络研讨会上表示，"我们需要一个一致的政策来决定何时可以说'是的，未经证实，但你可以拥有它'，以及何时可以说'不，未经证实的差异已经足够大'。"
FDA会议记录确认UniQure亨廷顿病基因疗法前景堪忧。投资者乐观情绪减弱，因为uniQure与FDA的BLA前会议最终记录显示，公司AMT-130的I/II期研究数据"不太可能"提供支持生物制品许可申请的主要证据。
Advancium Health Network（由Deerfield Management和Deerfield Foundation发起的致力于推进儿科医疗器械和药物疗法的机构）首席执行官Mark Veich同意需要一个一致的审批流程。
Veich上个月在接受BioSpace采访时说："我认为，与任何事情一样，当存在不确定性时，人们往往会回避在该领域工作或投资。如果能在这种罕见病领域实现一些标准化，我认为每个人都能受益。"
然而，Incubate创始人兼执行董事John Stanford告诉BioSpace，说起来容易做起来难。"当罕见病涵盖如此'广泛的疾病'时，很难平衡，很难标准化。"
一刀切适用吗？
Veich表示，虽然罕见病的性质意味着不太可能有一种适用于所有人的处方，但FDA可以在临床试验要求方面提供一致的指导方针。他举例建议，如果有一个标准的患者数量要求，可能基于疾病的流行率，"那将很有帮助。"
Veich希望看到实施的其他标准包括关于在临床试验中使用真实世界数据、自然史研究以及人工智能和机器学习的标准。关于自然史研究价值和适用性的争论是uniQure在AMT-130方面的监管问题和Biohaven的脊髓小脑共济失调疗法troriluzole被拒绝的核心。
FDA立场反复导致UniQure、Biohaven、Capricor等陷入"螺旋式下跌"。自7月以来，由于FDA在审批所需证据方面的先前协议被推翻，几家生物技术公司被迫改变方向，专家认为这一现象可能预示着监管机构将更加严格。
Veich表示，在罕见病试验中使用真实世界证据而非安慰剂将加速患者招募，因为目前患者和家长担心被分配接受安慰剂。
这一伦理困境也是BioSpace在2025年6月于BIO2025举办的一次小组讨论的主题。Ultragenyx首席执行官Emil Kakkis表示，许多人会认为对试验性罕见病药物进行随机试验存在"均衡"，因为该药物尚未被证明有效。"问题是，实际上，进入III期的大多数药物都经过了II期研究，并有一些证据表明该药物可能有效。否则，他们一开始就不会投资进行III期试验。"
对Stanford来说，还有一个更广泛的伦理问题适用于罕见病药物开发领域。他提出了一个问题：一种罕见的皮肤疾病是否应该"排在罕见儿科癌症之后"。
Stanford表示："我认为没有共识。我认为这在很大程度上取决于个人对什么能帮助最多人的信念，以及一种功利主义观点，我认为这取决于你与生态系统中谁交谈而有很大不同。"
FDA已经大致阐明了它在此问题上的立场。该机构的加速审批计划于1992年实施，旨在"促进和加速开发和审查新药，以解决严重或危及生命的疾病治疗中未满足的医疗需求"。
虽然"危及生命"不言自明，但FDA对于如何定义"严重"并不那么明确。即使在危及生命的类别中，一些专家表示某些疾病会获得比其他疾病更高的优先级。
Grossman在BioSpace活动上表示："目前运行的系统有点基于例外主义，规则完全武断。为什么DMD（杜氏肌营养不良症）获得一些额外考虑，但可能ALS（肌萎缩侧索硬化症）却没有？"
这两个治疗领域的近期监管历史为这样的问题增添了分量。FDA在2019年12月批准了Sarepta的外显子跳跃杜氏肌营养不良症治疗药物Vyondys 53——此前因安全问题拒绝该药物四个月后。今年7月，FDA再次似乎在安全风险方面向DMD患者倡导者和政治压力低头，公司在两名青少年患者死亡后同意FDA要求停止该基因疗法的出货后不到一周，就解除了对Sarepta的Elevidys的自愿限制。
相反，BrainStorm Cell Therapeutics的ALS候选药物NurOwn在咨询委员会于2023年8月以17比1投票反对批准后，仍停滞在IIIb期试验中，理由是缺乏疗效。NurOwn在其最初的III期试验中错过了主要终点——这也是2018年至2021年间FDA批准的其他几种药物所经历的命运。
另一方面，在2022年9月，Amylyx的ALS药物Relyvrio在同年3月首次投票以4比6失败后，获得了罕见的第二次咨询委员会会议。Relyvrio在9月份凭借新的分析胜出，并最终在当月获得批准。然而，这种第三种ALS治疗药物的批准所引发的势头在2024年3月崩溃，当时Relyvrio未能通过其确证性研究，公司联合首席执行官Josh Cohen和Justin Klee决定将其从美国和加拿大市场撤出，以兑现对监管机构的承诺。
Vyondys 53以及Sarepta的另一种外显子跳跃药物Amondys 45可能面临类似命运，因为这两种药物在上个月的确证性试验中均未能显著改善运动功能。然而，Sarepta表示，它计划基于ESSENCE研究中的"鼓舞人心的趋势"继续推进传统审批的申请。
但当谈到优先级的感知时，Veich表示这只是一种感知。他说，ALS、DMD和脊髓性肌萎缩症等疾病在新闻中出现的频率高于影响不到20万人的孤儿病。这造成了一种进退两难的局面：因为它们被报道得更多，所以更容易理解。"但我不知道FDA是否对它们有任何偏爱，"他说，"在我看来，FDA首要关注的只是确保患者的安全。"
赢家和输家
FDA是否优先考虑某个治疗领域而非另一个治疗领域是一个公开的辩论。但Stanford表示，FDA的一项特定举措——局长国家优先事项优惠券计划（Commissioner's National Priority Voucher program）——为一些公司提供了独特优势。该计划于6月启动，旨在将某些药物的审查时间从10-12个月缩短至1-2个月。优惠券授予那些"符合美国国家优先事项"的公司和产品，例如提供更具创新性的治疗方法或应对健康危机或未满足的公共卫生需求的产品。
Stanford表示："我们似乎正处于赢家和输家的时刻。如果你是赢家，如果你获得了局长的某种主观审查优惠券，那很好——那么你会喜欢这个想法，即你可以在一个月内将产品从FDA推出。"但是，"如果我们试图基于是否能获得FDA局长的青睐来制定商业计划，这不是风险投资模式擅长押注的事情。"
Richard Pazdur在担任药物评价和研究中心主任不到一个月后于上周提交了退休申请，他对这类计划的合法性提出了担忧，认为它们可能会使患者面临风险。
Pazdur质疑FDA加速药物审批计划的安全性和合法性。药物评价和研究中心新任主任Richard Pazdur在FDA推出多项旨在缩短药物审查流程的举措之际提出了担忧。
至于商业方面，Stanford指出FDA拒绝Replimune用于晚期黑色素瘤的溶瘤免疫疗法RP1，作为这种确定性缺失时可能发生情况的一个例子。"这绝对让生态系统中的一些人不寒而栗，'哇，事情可能很快就会偏离正轨，而不仅仅是科学问题。'"Replimune的股价在收到完整回复信后暴跌75%，此后一直处于过山车状态——这是一场令uniQure和Capricor Therapeutics高管可能感同身受的令人作呕的经历。
Stanford表示："我认为设计某些加速审批途径的人希望，在其他条件相同的情况下，对最危急病例最有益的药物能够更快地通过。"但"当你真正进入CDER（药物评价和研究中心）和CBER（生物制品评价和研究中心）时，这种情况会迅速崩溃，因为该机构用于审查的资源有限，加速一个有前景的资产可能意味着降低其他项目的优先级。"
Stanford指出，另一个重要的考虑因素是维护或恢复对FDA的信任。他说："我们也不想做的是过快地推动无效药物，从而削弱对整个系统的信心。"我认为我们正在经历一个时刻——无论是因为MAHA医学怀疑，还是因为一些确实通过的药物的有效性受到支付方的质疑——人们比平常更质疑FDA，这必须是我们真正要注意的事情。
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