红细胞分解——镰状细胞病（SCD）的典型特征——可能是导致患者出现认知问题的重要因素，一项新研究指出。研究人员发现，红细胞分解过程（称为溶血）会向血液中释放血红素，进而触发tau蛋白的有害变化。tau蛋白是维持神经细胞结构的关键蛋白质。在镰状细胞病小鼠模型中，这些蛋白变化与脑损伤及认知能力下降显著相关。
研究团队指出，抑制此类tau蛋白相关变化"可能是预防镰状细胞病神经认知功能衰退的潜在治疗策略"。
该研究《血红素介导的tau蛋白磷酸化驱动镰状细胞病神经认知反应》发表于《Blood Red Cells & Iron》期刊。
认知功能障碍在镰状细胞病患者中十分普遍，约半数患者存在思维、语言表达、信息处理速度及工作记忆方面的困难。研究表明，参与认知功能的脑区出现细微但广泛的损伤与患者认知表现下降相关。然而，驱动这些脑变化的生物学机制长期未明。
溶血过程会导致血红蛋白中的含铁成分——血红素进入血液循环。当游离血红素进入血液循环时，可能损伤并激活血管。在大脑中，这会触发邻近支持细胞（即星形胶质细胞）的反应性应答。星形胶质细胞通常负责保护神经细胞，但其异常反应可能破坏神经细胞健康，进而导致脑损伤。
tau蛋白有助于维持神经细胞结构。当其通过磷酸化过程发生异常化学修饰时，将丧失正常功能，并在多种神经系统疾病中导致神经损伤及认知障碍。
研究人员假设：溶血过程中释放的血红素可能触发大脑小血管内皮细胞的tau蛋白磷酸化，激活邻近星形胶质细胞，最终引发镰状细胞病患者的脑损伤及认知功能障碍。
为验证该假设，研究团队首先分析了匹兹堡大学镰状细胞病登记库中24名患者与12名健康对照者的血液样本。结果显示，镰状细胞病患者血液中神经丝轻链（NfL，神经细胞损伤标志物）和pTau217（与阿尔茨海默病认知障碍相关的磷酸化tau蛋白）水平显著升高。
研究发现，这两种生物标志物水平升高与溶血标志物（包括循环血红素）增加呈正相关，表明红细胞分解可能促成镰状细胞病的脑损伤。
研究团队随后采用镰状细胞病小鼠模型进行实验。这些小鼠初始NfL和pTau217水平均高于健康小鼠，与患者样本结果一致。当研究人员向小鼠注射血红素模拟溶血过程时，镰状细胞病小鼠体内的两种标志物水平进一步上升，表明即使轻微增加的循环血红素也可能触发镰状细胞病患者的神经细胞损伤。
进一步分析显示，接触血红素的镰状细胞病小鼠在认知关键脑区出现更严重损伤，星形胶质细胞活化增强，且认知测试表现显著差于未接触血红素的小鼠。若在实验前预先用血红素结合蛋白（hemopexin）处理小鼠，这些效应基本被消除，证实游离血红素是脑损伤的关键驱动因素。
通过脑组织成像，研究人员证实血红素暴露增加了镰状细胞病小鼠脑部小血管内皮细胞的磷酸化tau蛋白水平，星形胶质细胞中也观察到该蛋白水平升高。
为确定tau蛋白在脑损伤中的直接作用，研究团队培育了不产生tau蛋白的镰状细胞病小鼠。与产生tau蛋白的小鼠相比，这些小鼠即使接触血红素，脑损伤程度显著减轻且认知表现更佳。
研究人员总结道："我们发现循环血红素在镰状细胞病脑血管并发症中发挥重要作用，并确认tau蛋白是可靶向干预的分子中介。"
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