PRIM-seq实验流程图。图片来源：《Nature Biotechnology》(2025)。DOI: 10.1038/s41587-025-02780-z
加州大学圣地亚哥分校的生物工程师开发出一种强大的新技术，能够绘制人体细胞内RNA-蛋白质相互作用的完整网络——这一成就可能为治疗从癌症到阿尔茨海默病等多种疾病提供新策略。
RNA-蛋白质相互作用调控细胞内的许多基本过程，从基因的开启和关闭到应对压力。但到目前为止，科学家只能捕捉到这些相互作用的一小部分，使得细胞的大部分"对话"仍然隐藏。
"这项技术就像是细胞对话的线路图，"领导发表在《Nature Biotechnology》上这项研究的加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒千健-雷恩生物工程系教授仲升(Sheng Zhong)说道。
"它展示了哪些RNA正在与哪些蛋白质进行实际'对话'。包括癌症和神经退行性疾病在内的许多疾病，都是当这些对话促使细胞做出错误行为时产生的，比如在不该生长时生长、忽略压力信号或逃避免疫系统。一旦我们能够看到关键的RNA-蛋白质'对话'，我们就可以设计药物来抑制或重新引导它们。"
这项新技术的工作原理基本上是冻结RNA和蛋白质在细胞内实际接触的瞬间。每种蛋白质都被标记并与它结合的RNA进行化学连接。这些RNA-蛋白质对随后被转换成独特的DNA条形码，可以使用标准测序机器读取。结果是在单次实验中产生的RNA-蛋白质相互作用的全面目录。
当应用于两个人类细胞系时，该技术发现了超过35万种相互作用，其中包括许多前所未见的相互作用。仲升的团队确认了已知的RNA结合蛋白，但也发现了数百种意想不到的蛋白。
其中一个例子是磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)，这是一种酶，仲升团队此前已将其确定为阿尔茨海默病的致病基因和早期检测的潜在血液生物标志物。在这项研究中，发现PHGDH与细胞存活和神经生长相关的信使RNA结合。这一发现表明PHGDH可能影响大脑健康的其他途径。
该团队还发现长非编码RNA LINC00339与15种膜蛋白相互作用。由于这种RNA在多种癌症中升高，这些新发现的相互作用可能有助于解释它是如何促进肿瘤生长和扩散的。
能够看到这些隐藏的相互作用可能会揭示新的药物靶点和治疗方法。
"那些作为疾病控制旋钮的相互作用将成为药物靶点——无论是RNA、蛋白质伙伴，还是它们之间的接触面，"该研究的共同第一作者、仲升实验室的博士后学者薛双红(Shuanghong Xue)说道。"如果某些RNA-蛋白质相互作用促进疾病发展，阻断它们可能是一种潜在的治疗策略。如果其他相互作用能够抵抗疾病，我们的目标是保护或增强它们。"
重要的是，该技术不仅显示RNA和蛋白质是否相互作用——它还精确定位了蛋白质中涉及的区域以及特定蛋白质偏好的RNA序列。这种详细程度为设计靶向治疗提供了宝贵的切入点。
然而，还有大量工作要做。"对于我们发现的大多数新相互作用，它们的确切生物学作用仍需进一步研究，"仲升表示。"这里的主要进展是我们创建了潜在RNA-蛋白质伙伴关系的全面、无偏见图谱。这为未来研究打开了大门，可以弄清楚哪些相互作用导致疾病，哪些具有保护作用，以及我们如何用药物靶向它们。"
仲升的团队目前正在将这项技术应用于疾病模型，包括阿尔茨海默病和帕金森病。他们的目标是识别出错误的RNA-蛋白质相互作用，这些相互作用可能成为下一代疗法的基础。
更多信息： 齐志杰(Zhijie Qi)等，《通过测序进行RNA-蛋白质关联的全基因组映射》，《Nature Biotechnology》(2025)。DOI: 10.1038/s41587-025-02780-z
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