加州大学圣地亚哥分校的生物工程师团队开发出一项强大新技术，能够全面绘制人类细胞内RNA-蛋白质相互作用网络——这一突破性成就有望为从癌症到阿尔茨海默病等多种疾病的治疗提供新策略。
RNA-蛋白质相互作用调控着细胞内众多关键过程，从基因开关到应激反应。但在此之前，科学家仅能捕捉这些相互作用的小部分子集，导致大量细胞"对话"始终处于隐匿状态。
"这项技术如同细胞对话的电路图，"加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒坚-盖恩雷生物工程系教授钟生解释道，他领导的这项研究已发表在《自然·生物技术》期刊。"它清晰展示了哪些RNA正在与哪些蛋白质进行物理交流。包括癌症和神经退行性疾病在内的许多疾病，正是源于这些对话驱使细胞做出错误行为，例如在不应生长时异常增殖、忽略应激信号或逃避免疫系统。一旦我们能识别关键的RNA-蛋白质对话，就能设计药物来抑制或重定向这些过程。"
该技术的核心原理是冻结细胞内RNA与蛋白质物理接触的瞬间。每种蛋白质被标记并与结合的RNA进行化学连接，随后这些RNA-蛋白质对被转换为独特的DNA条形码，可通过标准测序设备读取。最终结果是在单次实验中生成全面的RNA-蛋白质相互作用目录。
当应用于两种人类细胞系时，该技术揭示了超过35万个相互作用，包括众多前所未见的新发现。钟生团队不仅验证了已知的RNA结合蛋白，还发现了数百种意外蛋白。
一个典型案例是磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），这种酶此前被钟生团队确认为阿尔茨海默病的致病基因及早期检测的潜在血液生物标志物。在本研究中，PHGDH被发现与细胞存活和神经生长相关的信使RNA结合，这一发现暗示PHGDH影响脑健康的额外途径。
研究团队还发现长非编码RNA LINC00339与15种膜蛋白相互作用。鉴于该RNA在多种癌症中水平升高，这些新发现的相互作用可能有助于解释其驱动肿瘤生长和扩散的机制。
揭示此类隐匿相互作用的能力有望发掘新的药物靶点和治疗方案。
"作为疾病控制开关的相互作用即可成为药物靶点——无论是RNA、蛋白质伙伴，还是它们之间的接触面，"研究共同第一作者、钟生实验室博士后学者薛双红表示。"若特定RNA-蛋白质相互作用促进疾病发展，阻断它们将成为潜在治疗策略；若其他相互作用具有疾病防护作用，我们的目标则是维持或增强它们。"
重要的是，该技术不仅能确认RNA与蛋白质的相互作用，还能精确定位蛋白质的参与区域及特定蛋白质偏好的RNA序列。这种细节水平为设计靶向疗法提供了宝贵切入点。
然而，大量工作仍待完成。"对于大多数新发现的相互作用，其确切生物学功能仍需深入解析，"钟生强调。"本次研究的主要突破在于创建了全面且无偏见的潜在RNA-蛋白质伙伴关系图谱。这为未来研究打开了大门，我们将厘清哪些相互作用驱动疾病、哪些具有保护作用，以及如何通过药物靶向干预。"
目前，钟生团队正将该技术应用于包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的疾病模型，目标是识别可作为下一代疗法基础的异常RNA-蛋白质相互作用。
完整研究："通过测序实现全基因组RNA-蛋白质关联映射"。共同第一作者齐志杰和薛双红在生物信息学、人工智能工具及分子相互作用领域贡献了关键创新。
本工作获得美国国立卫生研究院资助（项目编号R01GM138852、DP1DK126138、UH3CA256960和R01HD107206）。
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