数百万老年人患有被称为脑微出血的小型脑出血，这些出血与痴呆、认知能力下降和中风密切相关。然而，由于缺乏能够将这一病症与其他混杂病理区分开来的合适动物模型，其精确的分子机制一直不明确。今天发表在《脑》杂志上的一项开创性研究有助于填补这一关键空白。
Ajou大学医学院的研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在成年小鼠中特异性选择性删除Col4a1基因，该基因编码脑血管壁中一种重要的结构蛋白。一次静脉注射工程病毒AAV-BR1，将基因编辑机器直接递送到脑微血管内皮细胞。三个月内，小鼠在皮层和海马体中出现了数十个微出血，其位置和大小与老年患者的MRI结果惊人地相似。这种负担在六个月内逐渐增加，并且可以通过调整初始病毒剂量进行精确控制。
与将微出血与淀粉样斑块或缺血性损伤混为一谈的现有模型不同，这个新平台产生了一个纯粹的脑微出血表型，使研究人员能够单独研究其影响。电子显微镜证实，受影响的血管基底膜明显变薄。随着这些微出血随时间累积，小鼠表现出渐进性的记忆障碍和运动缺陷，与临床患者观察结果非常相似。
研究团队还发现了一种独特的驱动这种衰退的神经炎症模式。他们观察到反应性星形胶质细胞广泛而弥散地扩散到单个病变部位之外，而小胶质细胞激活则严格局限于局部。这种广泛的星形胶质细胞反应表明了一种新机制，即多个小的、分散的病变共同破坏更广泛的神经网络并损害整体脑功能。
为了将这些实验发现与人类病理学联系起来，研究人员分析了来自BICWALZS生物库的836名参与者的磁共振成像和基因组数据，这是一个慢性脑血管疾病人体组织库。他们发现，调控分解IV型胶原蛋白的酶的TIMP2基因变异与微出血易感性显著相关，使个体风险增加了1.50至1.96倍。这些人基因组数据与小鼠模型完美吻合，表明失调的IV型胶原蛋白稳态是跨物种的散发性脑微出血的基础机制。
Ajou大学脑科学和神经病学教授、该研究的共同通讯作者Byung Gon Kim博士表示："这是第一个通过成年大脑中靶向分子干预产生纯粹脑微出血表型的模型。精确调节微出血负担的能力为测试旨在阻止微出血进展并在老年人群中保护认知功能的未来疗法提供了一个前所未有的平台。"
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