凯莱拉治疗公司(Kailera Therapeutics)正在采取一种有些不寻常的步骤，努力将其新型减肥药物推向市场。该公司对ribupatide的3期研究不仅将这种双GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂与安慰剂进行比较，还将与已获批的GLP-1类药物司美格鲁肽(semaglutide)进行对比。
礼来公司(Eli Lilly & Co.)和诺和诺德(Novo Nordisk)也在其实验性减肥药物研究中纳入了与已批准药物的比较。
然而，Medscape医学新闻的分析显示，凯莱拉、礼来、诺和诺德及其他制药公司大多仍在仅将其实验性减肥药物与安慰剂进行测试。
由于大多数患者都了解已获批GLP-1类药物的有效性，这种策略可能会给临床试验带来实际和伦理问题。
安慰剂的挑战
支持2026年4月FDA批准礼来公司每日一次口服GLP-1类药物orforglipron (Foundayo)的研究作者提到了临床试验可能面临的实际影响。
韦顿医学博士(Sean Wharton)及其合著者报告称，在安慰剂组中，有6.2%的患者因疗效不足而停止治疗，而在orforglipron组中，这一比例根据药物剂量不同低至1%。继续参加试验的安慰剂组患者中有2.5%开始了其他体重管理干预。
研究人员去年在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上写道："尽管当前试验中安慰剂组的较高停药率与早期针对肥胖患者的GLP-1受体激动剂临床试验一致，但日益可获得的有效肥胖管理药物可能会对试验保留率产生不利影响。"
康奈尔大学威尔医学院(Weill Cornell Medicine)临床医学副教授、肥胖学会(The Obesity Society)研究员贝弗利·张(Beverly Tchang)博士表示，当前肥胖药物面临的一个特殊挑战是，临床试验中的人们通常能够判断自己是否在活性药物组还是安慰剂组，这使得维持试验的盲法变得困难。
"此外，FDA批准药物的可获得性，以及复合肽的灰色市场，使得研究参与者难以继续留在试验中，因为他们知道在其他地方可能会获得更好的效果，"张博士说。
"参与者完全有权退出试验并寻求其他地方的治疗，因此当我们检查安慰剂的未来数据时，必须牢记这一点，如果该安慰剂组似乎减重比传统预期更多(即0%-2%的体重减轻)，"她告诉Medscape医学新闻。
从伦理角度看，在减肥试验中使用安慰剂组可能被视为对患者的治疗剥夺，因为已有有效的获批选项，任何实验药物都可以与之进行比较。
去年欧洲肥胖研究协会(European Association for the Study of Obesity)的一项建议可能加强了这一观点，该建议称semaglutide或双重GIP/GLP-1激动剂tirzepatide应作为肥胖及其大多数并发症患者的一线治疗。
张博士用其他医疗状况来说明可能针对减肥药物试验中安慰剂组提出的观点。"在新型糖尿病药物领域，临床试验中的每个人仍会接受二甲双胍(metformin)作为基础治疗。对于心血管疾病，每个人都应接受标准护理(他汀类药物等)加上实验药物，"她说。"期望正在改变，以使研究更好地与临床实践保持一致。"
安慰剂对照的普遍使用
Medscape医学新闻搜索了ClinicalTrials.gov数据库，查找已完成、计划中或正在进行的实验性肥胖药物3期试验。在大多数情况下，制药公司设计的研究都是将其实验药物与安慰剂进行测试，尽管少数研究包括与已获批肥胖药物的比较。
凯莱拉治疗公司
这家总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham)的公司迄今为止尚未推出任何产品，拥有三项关于每周一次ribupatide注射的3期研究，该药物授权自中国恒瑞医药(Hengrui)。
KaiNETIC-1 (NCT07284875)和KaiNETIC-2 (NCT07284901)将分别在没有和有2型糖尿病(T2D)的超重或肥胖患者中测试ribupatide与安慰剂。KaiNETIC-3 (NCT07284979)将在BMI≥35但没有T2D的人群中测试ribupatide与安慰剂和semaglutide。
礼来公司
这家总部位于印第安纳波利斯(Indianapolis)的制药公司已概述了其实验性每周一次注射药物retatrutide(一种GIP、GLP-1和胰高血糖素受体激动剂)的10项3期试验系列。其TRIUMPH-5 (NCT06662383)试验将把retatrutide与该公司已上市的tirzepatide在肥胖成人中进行比较。礼来在概述中表示，其他七项TRIUMPH试验将把该三重激动剂的几种剂量与安慰剂在仅患有肥胖和/或超重或伴有各种体重相关并发症的患者中进行比较，而另一项试验则将在没有T2D的超重或肥胖患者中比较不同的retatrutide剂量递增方案。
该公司还正在ENLIGHTEN-1和ENLIGHTEN-2试验中测试其选择性淀粉样蛋白受体激动剂eloralintide(一种每周一次注射剂)与安慰剂的效果，分别针对没有和有T2D的超重或肥胖患者。
安进公司
这家总部位于加利福尼亚州千橡市(Thousand Oaks)的制药公司正在MARITIME 1 (NCT06858839)和MARITIME-2(NCT06858878)试验中，将每月一次注射的GLP-1/GIP受体拮抗剂maridebart cafraglutide与安慰剂在没有和有T2D的超重或肥胖患者中进行比较。
诺和诺德
丹麦诺和诺德(semaglutide制造商)正在启动其实验性每周一次注射药物zenagamtide的3期研究，该药物旨在靶向GLP-1和淀粉样蛋白受体。该公司预计其实验性淀粉样蛋白类似物药物cagrilintide(一种每周一次注射剂)将于2026年末获得FDA批准用于减肥。
勃林格殷格翰
德国制药巨头勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)正在开发survodutide，一种胰高血糖素受体/GLP-1受体双重激动剂。SYNCHRONIZE-1和SYNCHRONIZE-2将每周一次注射的不同剂量与安慰剂分别在没有和有T2D的超重或肥胖患者中进行比较。
维京治疗公司
总部位于圣地亚哥(San Diego)的维京治疗公司(Viking Therapeutics)尚未推出任何药物，正在开发VK2735，一种双重GLP-1和GIP受体激动剂。VANQUISH 1和VANQUISH 2将分别在没有和有T2D的超重或肥胖患者中测试VK2735每周一次注射与安慰剂的效果。
早期的伦理辩论
当已有有效疗法时，在实验性药物试验中使用安慰剂的伦理问题长期以来一直存在争议。
1997年，非营利组织公共公民健康研究小组(Public Citizen Health Research Group)的彼得·卢里(Peter Lurie)博士和西德尼·沃尔夫(Sidney Wolfe)博士在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇文章，批评在发展中国家进行的关于预防母婴HIV传播方法的试验设计。
当时，研究已证实齐多夫定(zidovudine)可将此类传播发生率降低三分之二。然而，一些发展中国家参与临床试验的HIV感染孕妇仍被给予安慰剂。
对这类研究的担忧促使世界医学协会(World Medical Association)——一个国际医生组织的伞形组织——在2000年加强了《赫尔辛基宣言》中关于安慰剂的原则措辞。从1996年规定"每位患者——包括任何对照组的患者——都应确保获得最佳已证实的诊断和治疗方法"，转变为2000年规定"新方法的益处、风险、负担和有效性应与最佳当前预防、诊断和治疗方法进行测试"。
2000年的这一修改因对安慰剂规定过于严格而受到强烈批评，随后被软化。
目前的《赫尔辛基宣言》(2024年通过)规定，当有"最佳已证实"干预措施可用时，新治疗方法应与之比较，除非与安慰剂或不治疗比较是证明实验治疗是否安全有效的唯一方式，且参与者不会因未接受最佳已证实干预而面临严重或不可逆伤害的额外风险。"必须极度谨慎以避免滥用这一例外，"宣言中关于这一例外的规定如此说道。
尽管如此，研究人员继续考虑在已有获批治疗的疾病条件下，何时在临床研究中使用安慰剂对照是适当的，曾在2009年至2017年担任FDA副局长的卢里告诉Medscape医学新闻。卢里目前是非营利组织公共利益科学中心(Center for Science in the Public Interest)的总裁。
"关于这个问题的界限，合理的人们确实存在分歧，"卢里说。
他表示，安慰剂对照在测试那些有起伏或能自发缓解的疾病治疗中仍然很重要。
例如，尽管抑郁症(depression)有许多已批准的治疗方法，但卢里说，在研究新疗法时仍需要安慰剂对照，以抵消抑郁症症状自然缓解和复发的影响。他说，即使在这些情况下，知情同意也是必须的，治疗试验不应过长，并且必须为患者病情恶化时提供揭盲和治疗的安排。
安慰剂对照试验也可能更清晰地揭示潜在副作用，并且通常能更快地回答实验药物对疾病是否具有预期效果。
卢里说："与'无治疗'相比更容易证明有效性，而要检测与实际有效的药物相比的有效性则更为困难，这就是制药公司倾向于使用安慰剂对照的原因。"
关于肥胖药物，卢里说，关于安慰剂在研究中伦理使用的疑问将涉及考察人们在研究过程中服用安慰剂可能面临的潜在危害，而不仅仅是错失减重机会。他说，这很难做到。研究人员需要计算用安慰剂替代已批准减肥药物是否会以可衡量的方式增加心脏病发作风险等。
"你实际上剥夺了人们什么？这才是真正的问题，"卢里说。"我认为这个问题没有神奇的答案。"
张博士曾担任诺和诺德和礼来的顾问。卢里报告没有相关财务披露。
克里·杜利·杨是华盛顿特区的一名自由记者，她报道医学研究和医疗政策已超过20年。
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