明尼阿波利斯，明尼苏达州——中和应激激活细胞因子生长分化因子15（GDF-15）似乎对心力衰竭（HF）患者有害。
这是第二阶段GARDEN-TIMI 74试验得出的核心结论。
当初步数据显示，与安慰剂相比，使用辉瑞公司的单克隆抗体ponsegromab（此前在治疗癌症患者恶病质方面取得成功）与心力衰竭恶化事件增加相关（包括心力衰竭住院和需要静脉利尿剂治疗的紧急心力衰竭就诊）时，该研究被提前终止。
在生活质量评分方面没有改善，更重要的是，对心血管或全因死亡率没有影响。
"当科学走向与预期相反的方向时，你往往会学到很多东西，"在2025年美国心力衰竭学会年会上报告这些发现的大卫·D·伯格博士（波士顿布莱根妇女医院）告诉TCTMD。"对我来说，问题不是'我是否会回到心力衰竭人群中再次测试这种药物？'我认为这样做存在合理的安全隐患。"
他称，最好的问题应该是寻求理解为什么中和GDF-15会增加心力衰竭患者的风险。
弗吉尼亚州费尔法克斯Inova医疗系统的克里斯托弗·奥康纳博士在报告后的讨论中欢迎伯格加入"在急性失代偿性心力衰竭领域贡献了众多阴性试验的研究人员"的行列。
不过，像伯格一样，奥康纳强调从阴性研究中学到的东西可能比从阳性试验中学到的更多。
GARDEN-TIMI 74研究结果
在GDF-15水平升高的恶病质癌症患者中，ponsegromab治疗已被证明有助于他们增加体重、提高身体活动水平并减轻恶病质症状。GARDEN-TIMI 74研究背后的思路是，中和GDF-15可能改善心力衰竭相关健康状况并提高身体活动水平。
研究者从11个国家的115个研究中心招募了433名心力衰竭患者（平均年龄75岁；25%为女性），并将其随机分配接受安慰剂或ponsegromab治疗（大多数患者每4周接受一次300毫克皮下注射剂量，但部分患者接受了100毫克和200毫克剂量）。基线平均左心室射血分数（LVEF）为35%，44%的患者被认为有纽约心脏协会（NYHA）III/IV级症状，29%患有恶病质。基线平均NT-proBNP为2,156 pg/mL。患者基线治疗充分，78%使用SGLT2抑制剂，47%接受指南推荐的四项核心药物治疗。
从第4周到第22周，与安慰剂相比，ponsegromab将治疗患者的GDF-15水平至少降低了96%。研究人员还观察到研究组患者体重的预期增加，在同一时期内平均增加了1.4千克。
他们观察到ponsegromab对堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）临床总结评分及其任何单独组成部分均无显著治疗效果。对6分钟步行距离也无影响。
当科学走向与预期相反的方向时，你往往会学到很多东西。大卫·D·伯格
心力衰竭恶化事件或心血管死亡的复合终点在ponsegromab组高于安慰剂组（19.8%对11.6%；HR 2.24；95% CI 1.43-3.50），这一发现主要由心力衰竭恶化事件驱动（19.3%对9.1%；HR 2.84；95% CI 1.74-4.64）。心血管死亡率无显著差异（3.0%对2.5%；HR 0.86；95% CI 0.31-2.36）。
值得注意的是，到第22周，与安慰剂相比，ponsegromab还显著增加了NT-proBNP和高敏C反应蛋白水平。
"明确具有预后重要性"
奥康纳表示，GARDEN-TIMI 74的假设是"好的"。"然而，在心力衰竭中针对生物标志物一直具有挑战性。正如你所知，我们过去针对过一些生物标志物，但并未产生积极的临床结果，所以必须有更多因素。"
然而，他指出只有29%的患者患有恶病质，NT-proBNP水平"实际上并不那么高"。因此，"我认为这不是可能从这种治疗中受益的患者群体，"奥康纳说。更好的人群应该是那些患有"非常晚期"心力衰竭且平均NT-proBNP水平为10,000 pg/mL的患者。
伯格表示，有足够的先前证据表明GDF-15"明确具有预后重要性，并与不良心力衰竭结局、身体功能障碍、更严重的心力衰竭症状负担以及我们所担心的所有问题相关"。"但总有一个问题是它是否在因果关系中起作用。"
虽然ponsegromab在恶病质癌症患者中显示出积极效果，但它在GARDEN-TIMI 74中未能成功说明"一个教训，即在不同基础疾病状态下，恶病质可能并非同一'怪兽'"，他建议。
伯格称，GDF-15中和可能"存在多种脱靶效应"，包括增加全身炎症或可能影响代谢途径。
他继续说："下一步需要进行机制研究来解决这个问题。好消息是我们在研究中收集了大量样本和数据，因此我认为我们开始深入研究这些问题。"
最后，伯格指出，尽管GARDEN-TIMI 74研究人群使用现代疗法"治疗非常充分"，但他们仍然有严重的致残症状和身体限制。"我们的试验强调，我们必须继续努力帮助这些非常需要新选择的患者，"他说。"GDF-15中和可能不是答案，但我仍然乐观地认为，我们将继续找到帮助这一患者群体的新策略。"
【全文结束】
