北卡罗来纳州立大学的一项新研究揭示了肠道中酵母细胞的行为机制，为开发能更高效生产针对特定疾病的治疗性药物的新品系酵母铺平了道路。
"酵母作为一种药物递送平台具有广阔前景，"该研究的通讯作者、北卡罗来纳州立大学化学与生物分子工程副教授内森·克鲁克（Nathan Crook）表示。"先前的研究表明，酵母细胞可以被改造以在肠道内生产特定分子，如减轻炎症、帮助对抗疾病的治疗性药物等。然而，虽然我们知道酵母可以做到这一点，但我们不清楚酵母细胞是如何实现这一过程的。哪些基因被开启或关闭？酵母在消化什么？酵母是否产生了其他可能有害的分子？
"我们在此项目中的目标是测量布拉迪酵母菌（Saccharomyces boulardii, Sb）在肠道中的基因表达。如果我们要改造这些细胞，使它们成为更高效、更有效的药物递送载体，这些信息至关重要。"
研究人员选择研究Sb酵母，因为它是唯一一种已被用作益生菌的酵母物种，但该物种的生化过程尚未得到充分研究。在这项研究中，研究人员使用了一种现成的Sb酵母菌株，该菌株未经任何基因改造。
研究人员将Sb酵母细胞引入特别培育的"无菌"实验室小鼠体内，这意味着这些小鼠没有肠道微生物组。随后，研究人员从小鼠体内收集粪便和肠道样本，并采用一种新颖的成熟采样和分析技术组合，测量酵母细胞通过小鼠肠道时产生的RNA。由于小鼠是无菌的，肠道中没有其他微生物产生RNA，因此更容易识别出酵母细胞的RNA。
"一个关键发现是，我们确定了Sb酵母中哪些基因在肠道环境中比在其他环境中更可能被激活。这告诉我们DNA的哪些区域对肠道环境最敏感。这一点很有用，因为我们可以将这些DNA的'启动子'区域作为'开关'，告诉酵母细胞何时开始生产治疗性分子。换句话说，我们已经确定了最佳候选区域，帮助我们确保酵母细胞在我们需要时生产药物，这使其成为一种更高效的药物递送平台。"
研究人员还发现，与产生潜在致病行为相关的酵母基因在肠道中并未被激活。
"鉴于Sb酵母已被用作益生菌，这一发现并不令人意外——如果它引起肠道问题，就不太可能被用作益生菌。然而，在进一步努力改造Sb细胞用于药物递送之前，确认这一点是很好的。"
最后，酵母细胞在肠道中的基因激活表明，肠道对酵母来说并非营养丰富的环境。具体而言，酵母细胞消化的脂质多于碳水化合物。
"这并不完全令人意外，但很重要，因为如果我们希望酵母细胞本质上作为在体内生产药物的工厂，那么这些细胞就需要能量来高效地完成工作。我们的研究结果表明，改造酵母细胞，使其能更好地利用肠道生态系统中的复杂碳水化合物，可能是有益的。
"我们对布拉迪酵母菌（Saccharomyces boulardii）在新型药物开发中的潜力持乐观态度，这项工作为最有前景的前进道路提供了路线图。"
题为《布拉迪酵母菌对无菌小鼠肠道的转录组反应》（Transcriptomic Responses of Saccharomyces boulardii to the Germ-Free Mouse Gut）的论文已在《BMC基因组学》（BMC Genomics）期刊上以开放获取方式发表。该论文的共同第一作者是北卡罗来纳州立大学的博士后研究员王亘（Genan Wang）和前博士生、博士后研究员德尼兹·杜尔穆索格鲁（Deniz Durmusoglu）。
作者已就益生菌酵母工程相关的技术提交了专利申请和发明披露。
这项工作得到了美国国家科学基金会（资助号1934284）、诺和诺德基金会（资助号NNF19SA0035474）和美国国家卫生研究院（资助号1DP2AT012795-01）的支持。
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