自首次引入以来，抗降钙素基因相关肽（CGRP）单克隆抗体和CGRP拮抗剂（吉泮类药物）对偏头痛的预防性和终止性管理产生了变革性影响。迈阿密神经学家兼研究员沙欣·拉克汉博士（Shaheen Lakhan, MD, PhD）对《Medscape医学新闻》表示："CGRP靶向疗法代表了数十年来偏头痛治疗工具箱中最具生物学精确性的添加之一。它们并非万能或神奇的解决方案，但已显著改善了许多此前因耐受性差而在非特异性预防药物间循环的患者的预后。同样重要的是，它们重新激发了基于机制的偏头痛护理，并加速了新一轮靶向治疗开发。"
随着CGRP靶向疗法应用的扩大，临床中仍存在的关键不确定性主要涉及特殊人群的安全性和有效性，如儿童、孕妇及哺乳期妇女，以及一种药物失效后的序贯治疗和切换策略，还有上市后药物警戒信号。
CGRP药物在儿科患者中是否安全有效？
随着CGRP靶向疗法在成人偏头痛中已成为既定选择，研究人员正致力于确定其在儿童中的安全性和有效性，并已获得一些令人放心的结果。
在一项开放标签药代动力学临床试验中，28名6-17岁偏头痛患儿接受了基于体重调整的静脉注射艾普奈珠单抗（eptinezumab），剂量设计旨在匹配成人300毫克剂量的暴露水平。艾普奈珠单抗总体耐受性良好，未观察到相对于成人的新安全信号。最常见的治疗相关不良事件是直立性低血压，在三名青少年（11%）中报告。单次输注后，两个年龄组（6-11岁和12-17岁）均观察到偏头痛相关残疾的改善。
去年八月，美国食品药品监督管理局（FDA）将夫瑞那珠单抗（fremanezumab）的适应症扩大至6-17岁发作性偏头痛儿科患者，这一决定基于3期SPACE试验的早期结果。该试验显示，与安慰剂相比，每月120毫克和220毫克夫瑞那珠单抗治疗使6-17岁患者的月度偏头痛天数显著减少，应答率更高。3个月治疗还与中重度头痛天数减少及急性偏头痛药物使用减少相关。
针对18岁以下患者的多项CGRP通路治疗的随机、安慰剂对照试验正在进行中，将提供更多关于安全性和有效性的数据。
拉克汉博士对《Medscape医学新闻》表示，CGRP靶向疗法在儿科的应用"正以谨慎、数据驱动的方式推进，这正是新型生物通路应有的发展方式"。"早期批准和试验结果令人鼓舞，特别是对疾病负担较重的患者，但我们仍需更深入的纵向安全性和发育数据，"拉克汉说。他预计随着更多儿科试验报告结果和监管机构获得更长期随访数据，标签适应症将继续扩大。"方向是向前的，但步伐是审慎的而非仓促的，"拉克汉补充道。
CGRP抑制剂在孕前和孕后使用是否安全？
关键性偏头痛试验通常将孕妇和哺乳期妇女排除在外——考虑到偏头痛在女性中的发生率显著高于男性，这是一个局限性。
关于妊娠暴露，对艾瑞那珠单抗（erenumab）、加卡奈珠单抗（galcanezumab）和夫瑞那珠单抗的全球药物警戒分析未发现特定母体毒性、重大出生缺陷或自然流产报告比例失衡的信号。然而，作者警告称报告数量有限，必须持续监测。
至于哺乳期妇女，最近一项关于乌洛格泮（ubrogepant）在人乳中药代动力学的研究也提供了安全性的令人放心信号。研究人员招募了12名产后1-6个月的成年女性，给予每人单次100毫克口服乌洛格泮。
结果显示，24小时内乳汁中排泄的乌洛格泮少于0.02毫克。作者认为这种向母乳的最小转移在临床上不具相关性，但他们警告说，"由于仅测试了单次剂量，无法对重复给药对乳汁传输的影响得出明确结论"，且有限的样本量可能未能充分捕捉个体间变异性。
如果一种CGRP药物失效，是否应尝试另一种？
在三级头痛诊所中，一个常见问题是当患者对第一种CGRP通路单克隆抗体无应答或应答丧失时该如何处理。
最近一项回顾性队列研究发现，切换至另一种CGRP单克隆抗体对至少部分患者有帮助，月度头痛天数中位数从基线的27天降至第二剂治疗3个月后的21天。改变靶点（CGRP与受体）似乎并不重要，第一种单抗的既往给药次数也无显著影响。
FINESSE试验评估了夫瑞那珠单抗在先前使用其他CGRP靶向单抗治疗失败患者中的真实世界疗效。在153名对艾瑞那珠单抗或加卡奈珠单抗无缓解的患者中，切换至夫瑞那珠单抗使43%的患者月度偏头痛天数减少50%或更多。
"切换在临床上通常是合理的且可能有效，"拉克汉博士告诉《Medscape医学新闻》。"尽管这些药物都属于CGRP大类，但它们在靶点、结构、药代动力学、给药方式和患者耐受性方面存在差异。该类别中的临床应答并不统一。这非常类似于我们管理抗抑郁药的方式，多种药物作用于5-羟色胺系统，但个体患者反应差异很大。在充分试用后进行合理的同类药物切换，符合当前真实世界实践，"拉克汉指出。
切换前应等待多长时间？回顾性和真实世界研究通常使用3个月评估点来评估切换后的应答。然而，定义切换前最佳试用期的正式证据缺乏或异质性较大，一些专家建议在某些情况下等待更长时间（约6个月）再判定无效。
是否有新的上市后安全性信号？
CGRP靶向疗法相对较新，使得上市后安全性监测至关重要。
总体而言，上市后研究报告的不良事件特征与临床试验基本一致，尽管已注意到某些事件的"比例失衡"信号。其中之一是雷诺现象，一种以发作性血管收缩为特征的血管疾病。
2025年一项使用FDA不良事件报告系统的分析显示，与获批用于偏头痛治疗或预防的CGRP药物（包括夫瑞那珠单抗、加卡奈珠单抗、艾瑞那珠单抗、瑞美吉泮、乌洛格泮和阿托吉泮）相关的雷诺现象存在"显著的比例失衡报告信号"。曲坦类药物（如舒马曲坦、唑米曲坦、利扎曲坦和依来曲普坦），以及盐酸普萘洛尔和塞来昔布也表现出显著的比例失衡报告信号。
作者警告称，需要进一步研究来验证此信号，并确定该关联是因果关系还是由混杂因素导致。
先前的病例报告也描述了CGRP单克隆抗体治疗后新发或加重的雷诺现象。一份报告描述了一名45岁慢性每日头痛伴偏头痛特征的女性在使用CGRP受体拮抗剂治疗后出现雷诺现象。
另一份报告描述了两名偏头痛患者在服用CGRP单克隆抗体（夫瑞那珠单抗和加卡奈珠单抗）时雷诺现象加重，以及一名患者在服用CGRP受体拮抗剂艾瑞那珠单抗时新发雷诺现象。
在一项169名雷诺现象成人患者的队列研究中，九名患者在使用CGRP拮抗剂后出现微血管并发症。其中两名患者发生严重不良事件，包括需要远端截肢的指端自体坏死。
作者建议，尽管雷诺现象患者使用CGRP拮抗剂时微血管并发症"不常见"，但"高发病率的不良微血管事件发生率要求在这些患者中处方CGRP拮抗剂时需谨慎"。
鉴于CGRP是一种强效保护性血管扩张剂，有助于调节血压并防止缺血性损伤，阻断此通路可能带来心血管风险。然而，关于CGRP药物潜在心血管事件的真实世界数据令人放心。
一项基于美国医疗保险的大型队列研究发现，与奥那比妥毒素A相比，抗CGRP单克隆抗体未增加心肌梗死、中风、高血压危象或外周血管重建（或雷诺现象）的风险。
针对老年人群的额外真实世界数据显示，60岁或以上接受CGRP单克隆抗体治疗的患者12个月内血压无明显变化。
仍有哪些机制性及其他问题？
拉克汉博士告诉《Medscape医学新闻》，"虽然CGRP靶向疗法在偏头痛护理中具有变革性，但在特殊人群（包括儿科、孕期和高血管风险群体）中的长期安全性仍是需要持续监测和研究的重要领域。"
在拉克汉看来，"最大的未解问题是CGRP通路疗法是否纯粹是症状控制剂，还是某些药物可能具有疾病修饰作用，能够随时间改变偏头痛的发展轨迹。"
"我们还需要更好的预测工具，将合适的药物或组合匹配给合适的患者，而不是依赖连续的试错。另一个前沿是状态依赖性应答，理解在患者生命的不同阶段、合并症谱或偏头痛周期中哪些疗法效果最佳，"拉克汉说。
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