背景
长新冠主要在临床环境中进行了研究。我们旨在在一个前瞻性的人群基础研究中，评估加泰罗尼亚有SARS-CoV-2感染史的成人中长新冠的风险、亚型、持续性和决定因素。
方法
我们从一个疫情前建立的人群基础队列（COVICAT）中检查了2764名感染者，并在疫情期间进行了三次随访（2020年、2021年、2023年）。我们评估了抗SARS-CoV-2的IgG水平、临床、疫苗接种、社会人口学和生活方式因素。长新冠的风险和亚型根据参与者报告的症状和电子健康记录定义。我们共识别出647例长新冠病例，并将其与2117名没有该病的感染者进行比较。
结果
在2021年至2023年间，23%的感染者出现了长新冠症状。在2021年的长新冠病例中，56%的症状持续了两年。长新冠在临床上呈现为三种亚型：轻度神经肌肉型、轻度呼吸型和重度多器官型。后者与持续性长新冠相关。女性、50岁以下、低社会经济地位、严重COVID-19感染、疫苗接种前IgG水平升高、肥胖和先前慢性疾病（尤其是哮喘/慢性阻塞性肺病和心理健康状况）的风险较高。较低的风险与感染前接种疫苗、奥密克戎成为主导变体后的感染、较高的体力活动水平和每晚6-8小时的睡眠有关。感染后三个月内接种疫苗也对长新冠具有保护作用。
结论
长新冠在大约一半的病例中持续了长达两年，其风险受多种因素影响。
讨论
在这项基于人群的成年人队列研究中，我们观察到：(i) 23%的感染者符合我们的长新冠定义；(ii) 三种长新冠亚型；(iii) 约有一半的病例在两年后仍有持续症状；(iv) 女性、COVID-19严重程度、初次感染后的抗体反应增加以及先前慢性疾病（包括肥胖）是风险因素；(v) 感染奥密克戎变异株、接种疫苗以及在一定程度上的生活方式（特别是体力活动和6-8小时睡眠）是预防因素。
理解长新冠的一个挑战在于缺乏对被诊断个体来源群体的识别，以及标准化定义，尽管核心症状在不同研究中表现出一致性。此外，报告的患病率取决于每项研究的随访时间。我们研究中的病例来自一个明确界定的人群基础队列，在疫情期间的关键时间点进行了随访（2020年初、2021年和2023年）。我们人群的长期随访允许独立于大流行阶段对长新冠风险进行稳健估计，并描述该疾病的长期进程。虽然随访参与率随时间下降，但失访个体与继续参与研究的个体在COVID-19严重程度方面的特征并无显著差异，从而最小化了潜在偏倚。
我们掌握了SARS-CoV-2感染的时间、临床诊断的确切日期以及疫苗接种的时间，但我们没有掌握长新冠症状发生的确切日期，因此只能在接触时评估累积发病率。
我们跟踪人群至2023年春末，捕获了大约两年随访期的长新冠病例。一半的病例表示他们的症状持续存在，突显了对长新冠患者进行持续临床监测和治疗的重要性，远远超出初始感染的时间。据报道，SARS-CoV-2感染、COVID-19和长新冠增加了几种医疗状况的风险，包括呼吸系统疾病、心脏骤停或2型糖尿病，强调了理解长新冠症状随时间变化的必要性。
使用假设自由的方法，我们确定了三种具有不同临床表现和预后能力的亚型，因为严重的多器官亚型具有更高的长新冠持续风险。我们的发现强调了需要进行全面、纵向和深入表型研究以验证长新冠分型的临床适用性。
虽然在严重COVID-19患者中观察到最高的风险，但由于他们构成了大多数COVID-19患者，因此在轻度疾病表现的患者中出现了近十倍的长新冠病例。我们的关于疾病严重性的发现得到了2020年IgG疫苗前抗体水平的支持，这些抗体水平与初始SARS-CoV-2感染后的感染严重性密切相关，并随后发展成长新冠。然而，在调整COVID-19严重性后，较高的IgG仍与长新冠相关，这表明免疫系统介导（例如，通过免疫激活）或反映（例如，病毒持续存在）长新冠发展的潜在机制。同样，与之前的研究一致，我们发现感染奥密克戎变异株的参与者相比早期变异株，长新冠症状的风险较低。然而，我们没有调查这种关联背后的因素，这可能是由于奥密克戎变异株的特性（已知会导致较轻的感染）以及其他因素，如广泛的疫苗接种。发现感染前接种疫苗即使在考虑COVID-19严重性的情况下也能对长新冠产生保护作用，表明疫苗改善了感染控制和免疫反应调节。
我们和其他人已经表明，女性患长新冠的风险更高，尽管她们患严重感染的风险较低。潜在的潜在机制复杂且可能异质。此外，这种女性优势与更广泛的模式一致，特别是在自身免疫性疾病中，女性通常更容易受到影响。需要更多数据来深入探讨涉及的潜在因素。
我们观察到生活方式因素，即体力活动、睡眠和肥胖，与长新冠相关。这些因素是可以改变的，因此在预防慢性疾病方面至关重要。体力活动对呼吸道疾病发病和预后的既定影响应考虑在受长新冠影响的患者中。睡眠时间与健康结果之间呈U形关系，突出了其在预防长新冠中的重要性。最后，肥胖作为一种生活方式疾病，会增加感染的易感性，保留在多变量模型中，强调其作为预测长新冠发展的预测因子的作用。我们证明吸烟是奥密克戎相关长新冠的风险因素。早期变异株如原始毒株和德尔塔毒株导致更严重的（肺部）感染，可能会掩盖在吸烟者中观察到的长期效应。
先前慢性疾病的影响，尤其是呼吸系统、消化系统、关节疾病、焦虑和抑郁，在长新冠的发展和持续中发挥着重要作用。众所周知，长新冠也会加剧现有的健康状况。哮喘/慢性阻塞性肺病可能通过预先存在的肺损伤以及免疫和炎症相关途径增加风险。精神健康状况的作用可能因难以确定时间顺序而被低估。越来越多地认识到精神健康疾病（包括抑郁症）中的免疫失调可以解释长新冠的较高风险。
我们的研究有几个优点和一些局限性。优点包括：(i) 人群基础队列设计，涵盖了广泛的长新冠症状并结合了新的暴露因素，优于仅基于临床记录的研究；(ii) 对长新冠症状的全面评估，特别是在2021年随访期间，当时该状况尚未得到充分描述，同时整合了电子健康记录数据和在相当一部分队列中进行的血清学检测；(iii) 长期随访期，包括疫情前的健康数据，能够评估人群内的选择过程。然而，研究也有一些局限性：(i) 失访可能导致选择偏倚。然而，我们证明了之前的健康状况，包括COVID-19的严重程度，并不显著影响随访的可能性，减少了偏向更严重病例的可能性；(ii) 疫情期间随访联系的频率有限。虽然更频繁的联系会有利，但由于研究的人群基础、非住院性质，这是不可行的。此外，电子健康记录通常无法充分捕捉长新冠症状的多样性，限制了它们为大多数病例提供及时额外信息的能力，包括治疗；(iii) 无症状个体的首次感染时间无法记录。然而，这一局限并未影响我们分析的有效性，因为我们评估的是广泛的大流行时期（例如，前奥密克戎 vs. 奥密克戎），这些时期得到了稳健的定义；(iv) 缺乏适当的再感染数据，因为在研究期末期，SARS-CoV-2测试在人群中并不普遍，血清学对于检测再感染无效；(v) 与其他关于长新冠的研究类似，只在感染者中询问了长新冠症状。这不会影响对感染者中长新冠风险的推断，但可能会限制其他分析的进行，例如归因于SARS-CoV-2感染的长期症状的特异性。
结论
总之，我们的研究表明，在SARS-CoV-2感染后，长新冠的风险显著，大约一半的病例症状持续超过两年。长新冠的风险受到多种因素的影响，其中初始SARS-CoV-2感染的严重程度、COVID-19疫苗接种和先前慢性疾病起着主要作用。国际上在基于人群的研究中的合作将对评估这些发现跨不同人群的普适性至关重要。
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