肿瘤项目目前约占辉瑞整体研发预算的40%。这一战略蓝图的总设计师是杰夫·莱戈斯博士，他于去年从诺华高调加盟后，成为该公司的首席肿瘤学官。
在主导了诺华三大重磅药物——Kisqali、Pluvicto和Scemblix——的关键阳性读出后，莱戈斯现在的任务是：将辉瑞430亿美元收购Seagen的交易打造成一个抗体偶联药物帝国，同时加速从三生制药授权引进的PD-1xVEGF双特异性抗体，争取在2028年获得数据读出。
对于备受瞩目的PD-1xVEGF竞争，莱戈斯为辉瑞制定的战略以三大支柱为基础：速度、广度和新型联合疗法。
"我们在首批研究的推进上正以极快的速度运作，"莱戈斯在接受Fierce Biotech采访时表示。
加速推进
辉瑞于2025年7月底完成监管审批，并与三生制药签署了PD-1xVEGF双特异性抗体的授权协议。辉瑞以12.5亿美元首付款及最高48亿美元的里程碑付款，获得了SSGJ-707（现也称为PF-08634404）的中国以外权益。
到2025年底，辉瑞已完成与FDA的监管沟通，并为该PD-1xVEGF药物启动了七项临床试验，包括三项III期研究。公司计划在今年6月前再启动五项研究。莱戈斯指出，通常情况下，从临床构思到研究启动大约需要一年时间。
在广度方面，莱戈斯表示，辉瑞正在研究默沙东Keytruda所有现有适应症，试图确定PD-1xVEGF抑制剂可以进入哪些领域，同时额外考虑疾病患病率和未满足的医疗需求。
[图片：辉瑞首席肿瘤学官杰夫·莱戈斯（Jeff Legos via LinkedIn）]
快速扩展PF-08634404临床项目的紧迫性，凸显了一场令人振奋的竞赛——开发下一代药物来取代当前免疫肿瘤学之王Keytruda。为了证明其价格标签的合理性，辉瑞一直在谈论PF-08634404在化学和生物学机制方面与其他候选药物的差异化。但辉瑞迄今所规划的III期项目，看起来与竞争对手Summit Therapeutics/Akeso以及BioNTech/百时美施贵宝为其PD(L)1xVEGF候选药物所采取的项目相似——甚至相同。
辉瑞正在开展III期研究的一些相同领域包括：一项一线非小细胞肺癌研究，将PF-08634404联合化疗与Keytruda联合化疗进行对比，涵盖鳞状和非鳞状组织学类型；在一线广泛期小细胞肺癌中与罗氏Tecentriq联合化疗进行对比；以及在一线胃癌和一线结直肠癌中的III期试验。
PF-08634404是一种四价抗体，具有四个结合域，其中两个针对PD-1，两个针对VEGF。莱戈斯解释说，这种结构可提供更强的协同结合，并产生所谓的"菊花链"效应，从而将更多杀伤癌细胞的T细胞带入肿瘤微环境。
"尽管有这种科学依据，但最终还是取决于临床数据，这就是为什么我们需要在这些定义明确的患者群体中进行测试，"莱戈斯表示。
尽管Keytruda已确立了自己在一线非小细胞肺癌中的标准治疗地位，但莱戈斯指出，只有约30%的患者能从免疫疗法中获益，而在这些获益患者中，只有30%能获得长期、持久的应答。在结直肠癌中，免疫疗法对微卫星稳定型肿瘤的效果仍然较差。莱戈斯表示，正是这种未满足的需求促使辉瑞研究PF-08634404能否改善患者预后。
PD-1xVEGF能否兑现其承诺？
尽管数十亿美元被投入PD-(L)1xVEGF领域，但对该类别的主要批评是其将延缓肿瘤进展转化为延长患者生命的能力似乎较弱。Summit和Akeso的首创药物依沃西单抗最近在III期HARMONi-A试验的最终分析中显示，在既往接受过EGFR突变非小细胞肺癌治疗的中国患者中，死亡风险降低了26%。但在全球HARMONi试验中，总生存期数据未达到统计学显著性。
莱戈斯认为，这些数据不应否定PD-1xVEGF机制的更广泛潜力。他表示，在EGFR突变非小细胞肺癌中，无论是PD-1抑制剂还是VEGF抑制剂，单独使用效果都不太好，因此"总生存期数据更接近临界值并不那么令人惊讶"。
而且问题可能根本不在PD-1xVEGF本身。
"当你设计一项患者数量较少的试验时，为了达到预设的无进展生存期终点，你可能没有足够的效力来充分证明总生存期的获益，"莱戈斯说。
对于PF-08634404，辉瑞计划在其所有III期试验中至少将总生存期作为主要终点之一。
"这取决于试验的意图和事先制定的统计分析计划，最终还取决于我们正在研究的患者群体，"他表示。
关于辉瑞的PD-1xVEGF药物能否成为下一个Keytruda的问题，答案将在2028年开始揭晓，届时该公司预计将获得首批III期项目的数据读出。
然而，癌症治疗领域在不断演变，PD-(L)1xVEGF并非唯一觊觎这一宝座的力量。值得注意的是，默沙东正在积极投资其与科伦生物合作开发的TROP2抗体偶联药物sacituzumab tirumotecan（sac-TMT），但在2024年底从中国来凯医药授权引进自己的PD-1xVEGF双特异性抗体后，一直对其保持沉默。
"我不认为这是非此即彼的选择，因为它们在做两件截然不同的事情，"莱戈斯在谈到PD-1xVEGF双特异性抗体与TROP2 ADC之间的潜在对决时表示。
ADC作为靶向导弹，可递送杀伤癌细胞的载荷，能够实现即时的细胞毒性细胞死亡。
"但坦率地说，我们不仅仅是在寻找应答率的改善，"莱戈斯继续说道。"如果不调动免疫系统，我认为单一治疗模式的获益在其最大潜力方面可能是有限的。"
默沙东已经在多种肿瘤环境中将sac-TMT与Keytruda联合进行III期试验。至于TROP2 ADC能否与PD-1xVEGF双特异性抗体联合使用，"这些实验必须去做，"莱戈斯表示。
扩大辉瑞的肿瘤管线
与其他新型药物（包括ADC）的联合疗法已列入莱戈斯的议程，构成其战略的第三大支柱，以期真正实现PF-08634404与同类药物的差异化。正在规划中的一项III期研究将PF-08634404与辉瑞与安斯泰来合作的ADC药物Padcev联合用于一线膀胱癌，而Padcev-Keytruda联合疗法在这一领域已获得了令人瞩目的数据。
在收购Seagen之后，外界持续质疑辉瑞能否建立可持续的ADC管线，同时避免重蹈吉利德科学的覆辙——自210亿美元收购Immunomedics六年来，吉利德除了TROP2靶向的Trodelvy之外，未能推出新的ADC。辉瑞一年前停止了一款B7-H4 ADC的开发，并多次削减了与荣昌生物合作的HER2 ADC维迪西妥单抗的相关工作。
莱戈斯对辉瑞能推出新的ADC持乐观态度。在辉瑞预计今年将在整个集团范围内获得的八项关键数据读出中，靶向整合素β6的ADC药物sigvotatug vedotin预计将于2026年上半年在二线非鳞状非小细胞肺癌中报告III期数据。
莱戈斯表示，辉瑞正借助其生物学专家和合作伙伴，为下一代ADC筛选新型抗原靶点，并正在研究"多种组合方式"，例如双特异性抗体构建和新型载荷。
"我们不仅仅专注于传统的细胞毒性载荷——我认为它们已经做得非常出色——我们现在正在利用我们的小分子化学能力，这些可以是低分子量抑制剂，可以是分子胶，也可以是靶向蛋白降解剂，"莱戈斯说。"它们可以成为载荷的基础，让你能够将非常高剂量、高浓度的特定抑制剂直接递送到癌细胞，从而最大限度地减少任何安全性或耐受性问题，同时优化治疗指数。"
这种混合搭配已经开始。据莱戈斯介绍，辉瑞正在测试另一种带有TOPO1载荷的整合素β6候选药物（已进入I期剂量递增阶段），并正在开发第三种带有独特载荷的膀胱内给药分子，用于非肌层浸润性膀胱癌，以补充Padcev。
"我们正在修改所有这些不同的变量，以期在我们优先关注的疾病领域推出一款我们认为可能改变临床实践的ADC，"莱戈斯表示。
辉瑞的肿瘤管线目前包括传统小分子、常规抗体、ADC和双特异性抗体（包括T细胞衔接器）。但该公司没有任何CAR-T项目。辉瑞风险投资曾是Capstan Therapeutics的主要投资者，这是一家体内CAR-T生物技术公司，最近被艾伯维收购。
莱戈斯表示，他对治疗模式"相当不可知"，并且"完全开放……无论创新来自何处，都愿意去追求它"。
"我们拥有所有的构建模块，希望能帮助我们加速将药物带给患者，但我们对探索所有类型的创新持开放态度，无论其治疗模式如何，"他说。
虽然Seagen和三生制药PD-1xVEGF药物的大型交易已将肿瘤领域的复兴置于辉瑞投资者头脑中的首位，但近期辉瑞以100亿美元收购Metsera以及以19亿美元生物股份与复星医药子公司就新型GLP-1疗法达成的交易，也吸引了他们的注意。
谈到肿瘤学占辉瑞整个研发预算40%的比例，莱戈斯表示他并不担心内部与代谢疾病领域的资源竞争，而是看到了相互学习的潜力。
"我对癌症与胰岛素轴在未来的护理中可能产生的交叉点充满希望，"莱戈斯说。"对于一家能够在肥胖症和肿瘤学领域都成为领导者的公司来说，这是一个思考如何在GLP-1、胰淀素、GIP的基础上进行未来癌症治疗的机会。"
【全文结束】