阿尔茨海默病是最常见的痴呆症病因，仅在美国就影响着超过700万人。尽管已有治疗方法可以减缓其进展，但大多数药物仅针对症状，且没有一种能够治愈该疾病。
“阿尔茨海默病是一种对科学界开发治愈或预防性治疗的尝试依然顽固抵抗的疾病。”范德比尔特大学沃伦中心神经科学药物发现的前博士后研究员Daniel Schultz说。
造成这种对疗法（不仅是阿尔茨海默病，还包括多种神经发育障碍和神经系统疾病）的巨大未满足需求的一个关键原因是，我们对它们潜在生物学机制的理解仍存在不少空白。尽管我们知道特定基因和蛋白质可能在不同神经系统疾病中发挥作用，但如果科学家无法弄清如何调控它们的功能，研究这些基因和蛋白质可能极其困难甚至不可能。
“工具化合物”如何推动脑科学研究
研究人员影响蛋白质活性的一种方法是使用“工具化合物”靶向它。工具化合物就是与特定蛋白质相互作用以增强或抑制其活性的化合物。许多化合物不是良好的候选药物，因为它们可能产生脱靶效应和毒性，但它们仍然是探索目标蛋白质功能的不可或缺的工具——这是开发潜在疗法的关键步骤。
在一篇发表于《ACS化学神经科学》的论文中，共同第一作者Schultz和药理学博士生Lauren Parr开发了一种工具化合物，它能选择性抑制TAOK-1。TAOK-1与阿尔茨海默病有关，但此前由于缺乏研究它的工具化合物而未被充分研究。该论文题为“Discovery of VU6083859, a TAOK1 Selective Inhibitor, and VU6080195, a pan-TAOK Activator”。
走进药物发现管线
这项工作主要在WCNDD内进行，由WCNDD执行总监Craig Lindsley领导。WCNDD是范德比尔特大学内一家处于临床阶段的生物技术初创公司，其药物发现管线目前有五种化合物正在I期临床试验中。WCNDD也是新成立的范德比尔特治疗进展研究所的创始支柱之一，该研究所是由Lindsley领导的下一代药物发现机构。
在最近的研究中，Schultz、Parr和WCNDD研究人员团队合成了一大类化合物库，每种化合物都略有不同，并测试了它们的TAOK-1活性和类药性质。
“这个项目展示了WCNDD药物发现基础设施的优势。”Schultz说。无缝的团队合作导致了首个选择性TAOK-1抑制剂的发现，研究人员将其命名为VU6083859，这可能成为未来阿尔茨海默病治疗的起点。
两种化合物及未来展望
还有另一种化合物从其余中脱颖而出：VU6080195，研究团队确定它是TAOK家族所有三种蛋白质的激活剂——这是一个偶然的结果。
“我们对TAOK蛋白的理解主要集中在其抑制上，因此我们对研究增强其活性可能产生的神经学效应感到兴奋。”Schultz说。“作为科学家，我们常常会陷入精确规划项目细节并期望一切按既定轨道进行的思维模式，因此看到这个意外结果非常有趣。”
Schultz希望这两种新的工具化合物能激发对TAOK家族研究的重新关注，该家族在体内模型中的研究非常有限。
我们对疾病潜在生物学的理解越深入，治疗它们的机会就越大。有了两种新的工具化合物，神经科学家可以开始研究一个与阿尔茨海默病及其他神经系统疾病相关的蛋白质家族，这或许能为新疗法甚至治愈方法奠定基础。
出版详情
Daniel C. Schultz等，Discovery of VU6083859, a TAOK1 Selective Inhibitor, and VU6080195, a pan-TAOK Activator，《ACS化学神经科学》(2026). DOI: 10.1021/acschemneuro.5c00906
期刊信息：ACS化学神经科学
关键医学概念：阿尔茨海默病
临床分类：神经学，临床药理学
由范德比尔特大学提供
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