基因组学与生物数据节即将开幕，我们有幸采访了多位专家演讲者，提前了解他们在活动中的讨论内容。
本周，我们对话了惠康桑格研究所课题组长奥默·拜拉克塔尔，探讨其团队如何运用尖端单细胞和空间基因组学技术解码人脑细胞复杂性。奥默分享了这些技术如何重塑对胶质母细胞瘤的理解、为何肿瘤异质性仍是核心挑战，以及整合空间上下文如何揭示全新的生物学见解。（注：访谈记录经编辑以精简内容。）
【FLG】 大家好。基因组学与生物数据节临近，我们很荣幸能与专家演讲者交流，提前了解他们的议题。今天，我与惠康桑格研究所课题组长奥默·拜拉克塔尔对话。奥默，你好吗？
【奥默】 很好，林赛，感谢邀请。我很期待讨论我们的工作。
【FLG】 感谢你抽空接受采访。能否先介绍你的职业经历和研究方向？
【奥默】 当然。如你所说，我目前是剑桥希钦顿惠康桑格研究所的课题组长。近20年来，我始终关注神经系统细胞类型的多样性研究。核心在于：人脑存在极其丰富的细胞类型，它们构成了人类复杂能力的基础——认知、情感和行为均依赖于这些脑细胞的多样性。但这把双刃剑也使我们面临多种神经系统疾病风险。因此，我们实验室的长期使命是理解人脑细胞类型的多样性，并探索这些细胞类型如何易受不同脑部疾病的侵害。
【FLG】 是什么最初吸引你进入这一科学领域？
【奥默】 我花了很长时间才达到如今的研究水平——即运用尖端基因组技术直接在人脑组织中研究细胞类型的分子多样性。我的兴趣可追溯至博士阶段，当时我用黑腹果蝇模型探索脑发育基本原理。起初，我的兴趣纯粹是基础生物学，与疾病无关，不涉及人脑组织研究，也未使用当前的基因组技术。我只是试图理解大脑如何发育，以及如何从早期看似同质的干细胞和神经祖细胞池中产生多样化的细胞类型。随着博士后阶段及独立建组，我们始终保持着对脑细胞多样性的根本热情，并将这种基础生物学视角应用于人脑多样性及疾病研究领域。连接脑发育基础生物学与基因组技术在患者脑样本中识别细胞脆弱性及病理过程，是这项工作的关键。
【FLG】 你在大会的演讲主题是用单细胞和空间基因组学解剖胶质母细胞瘤组织。据我有限的了解，胶质母细胞瘤也高度异质。首先，为何选择它作为研究目标？
【奥默】 我们聚焦胶质母细胞瘤主要有两个原因。目前脑肿瘤研究约占我们工作的50-60%，其中多为胶质母细胞瘤。首要原因是未满足的临床需求：这是最凶险的癌症之一，属于成人脑癌，往往致命且无法治愈。患者多在50-60岁确诊，超90%的人在初诊后仅能存活一年余。患者迫切需要新疗法，而治愈该疾病需突破过去20年的研究模式，从疾病基本生物学入手开发新疗法。
第二个原因是，我们认为这是探索高维细胞图谱技术的绝佳案例。单细胞和空间组学能测量单个细胞或空间解析细胞中数十万基因的表达，这些技术可系统性地解析疾病生物学。尽管过去25年已应用各类分子组学技术密集研究胶质母细胞瘤，我们仍未掌握疾病的基本规则与机制——即我所说的"疾病规则"。这既是巨大挑战，也是单细胞与空间发现方法探索患者癌组织的机遇。
【FLG】 听起来研究相当复杂。工作中遇到的最大技术挑战是什么？
【奥默】 胶质母细胞瘤研究中，公认的最大挑战是肿瘤异质性。这体现在：不同患者的肿瘤差异显著，可能具有不同遗传背景、突变特征或细胞状态（转录组、代谢组或蛋白组水平）。更关键的是，单个肿瘤内部也存在广泛异质性——患者脑内的恶性细胞并非同质整体，而是分布在不同的分子状态谱系上。我们最初对胶质母细胞瘤的兴趣源于此：每个患者的癌细胞确实存在于多种细胞状态谱系中。学界此前的主流观点认为，癌细胞在这些状态间具有受限的可塑性（例如从A态转至B、C、D态），且转换路径不可预测（另一细胞可能从D态转至B、C、A态）。我们承认这种异质性与可塑性构成挑战，但认为问题本质并非肿瘤存在多样细胞状态，而是我们尚未理解癌细胞行为模式——它们遵循刻板的细胞轨迹还是随机转换？过度强调异质性在某种程度上近乎借口。
【FLG】 这很有趣。你的演讲聚焦单细胞与空间基因组学的结合。如何平衡这两种技术的工作流程？各自优势是什么？
【奥默】 我们实验室以空间组学研究著称，几乎从该领域诞生之初就参与其中，应用多种空间组学技术并开发计算工具解析空间数据。但与许多研究者一样，我们的现在与未来在于多组学整合——利用互补的基因组技术最大化疾病生物学发现潜力。在多数项目中，我们以单细胞组学为起点：无论是仅测量转录组，还是同时分析表观基因组与转录组。单细胞方法通过解离组织为单细胞/核进行分析，仍是通量最高、可测量指标最多的技术，因此作为初始"发现引擎"，用于识别患者组织中与疾病相关的细胞类型、状态或基因/表观遗传表达程序。
随后，我们通过空间组学将单细胞数据整合回组织的二维/三维结构中。这使我们能在原位（如脑组织及其他实体器官）研究疾病生物学——相关细胞类型并非随机漂浮，而是存在于特定的组织微环境中。早期我们仅能以50-60微米分辨率粗略映射细胞类型（如Visium技术），如今基于成像的技术已实现单细胞分辨率。在本项目及多项研究中，我们反复验证了技术整合的价值：单独使用任一数据模态仅能窥见局部图景。
【FLG】 如何确保捕获的空间上下文具有生物学意义？
【奥默】 这是个关键问题。首要在于采样广度：若研究实体瘤，需考虑肿瘤的区域异质性与多尺度空间架构。单个肿瘤不同区域可能蕴含不同生物学特性（如细胞类型或微环境），仅采样单一区域会混淆观察结果。因此，尽可能避免微小针吸活检，优先采用厘米级大样本（若肿瘤足够大）。其次需跨患者采样。空间组学领域亟需提升高质量患者组织样本的获取能力，并扩大检测通量以实现从少数肿瘤到数十种肿瘤的扩展。核心原则是：充分观察单个样本，并纳入大量不同患者的样本。
至于"生物学相关尺度"，我认为无需统一标准——关键取决于研究问题。若探究分子差异的癌细胞状态是否定位于特定微环境，需观察足够大的肿瘤区域；在胶质母细胞瘤研究中，我们正是通过厘米级标本发现不同区域存在转录组差异的癌细胞状态。若问题聚焦于浸润性免疫细胞如何从血管渗出，则只需针对血管病理区域进行精细分析。
【FLG】 跳出技术细节，你如何展望研究成果向临床实践的转化？存在哪些障碍？
【奥默】 首要的是，这类工作最核心的产出是对疾病相关细胞类型、组织微环境及过程的基本理解。复杂疾病药物研发的最大障碍在于我们尚未真正理解治疗对象。当然，我们需要有效药物，但靶点鉴定必须基于对疾病基本生物学的理解——理想情况下应直接在患者组织中开展，而非依赖动物模型或体外细胞模型作为主要证据来源。
其次，细胞图谱研究产生海量数据（例如我们的胶质母细胞瘤细胞图谱通过单细胞技术分析超百万细胞，每细胞平均测量4000-5000个基因，总计约40-50亿次测量）。核心挑战在于：如何将这种复杂性提炼为少量可操作的药物靶点？当前困境是：尽管拥有高通量技术及过去十年积累的大型数据集，我们仍不擅长发现全新分子靶点，大量工作仍围绕既往研究的通路（"惯常嫌疑犯"）。因此，将细胞图谱与功能筛选结合以发现新靶点，是药物开发的关键挑战。
【FLG】 除胶质母细胞瘤外，你的方法能否应用于其他癌症？哪些癌症最适合？
【奥默】 绝对可以。我们结合单细胞与空间组学研究实体瘤的方法适用于所有实体瘤。实验室目前聚焦胶质母细胞瘤，但已开始研究其他脑肿瘤（如星形细胞瘤，同样存在未满足临床需求）。胰腺癌、结肠癌、肺癌等体部癌症也存在细胞状态谱系分布与可塑性，理解这种可塑性对揭示癌细胞逃避免疫治疗的机制至关重要。更广泛地，这种以单细胞与空间组学为引擎探索人类疾病基本规则的研究范式，适用于多种疾病与器官。
【FLG】 你认为空间组学、神经科学或癌症研究的下一个重大突破是什么？
【奥默】 从技术角度看，空间组学的两大进步推动其从10-15年前的小众技术发展为如今广泛应用的组学方法：首先是分辨率提升。早期我们能测量的最小组织单元包含数十至数百细胞，无法获得单细胞级生物学信息；如今Xenium、MERSCOPE、CosMx等技术已可在单细胞分辨率测量数百至数千基因。
其次是多重检测能力（multiplexing）——即同一样本中可测量的不同指标数量。当前空间转录组学的前沿水平是在合理时间与成本下检测数千基因，但需扩展至全转录组（1.5-1.8万个蛋白编码基因），以实现具有空间分辨率的单细胞RNA测序水平。这将带来关键信息。
另一方向是多模态整合。我们目前主攻RNA因其易于大规模测量（单细胞分辨率下可多重检测5000个基因），但蛋白质、脂质等其他组学尚难实现。尤其在蛋白组学与脂质组学领域，提升多重检测能力并将其与丰富的转录组数据整合，将产生重大突破。
半技术半生物学的突破点在于数据分析方法。空间组学的魅力在于观察原位细胞间相互作用，但需避免仅依赖"免疫细胞附着血管"等先验知识，而应开发无偏方法定量定义细胞关系。各类人工智能/机器学习方法在此潜力巨大——随着疾病类型、组织样本及数据集规模扩大，我们有望构建空间组学的基础模型，以基因水平（而非仅组织病理学）定量定义组织微环境，揭示其在不同疾病中的保守性与差异性。
【FLG】 若资源无限，你会立即启动什么实验？
【奥默】 这是个难题，因我们想探索的方向太多。但最紧迫的是：将已构建的多模态细胞图谱系统转化为机制性功能洞察，以识别疾病机制并推动药物研发。仅说明"表达A基因的免疫细胞靠近癌细胞"远远不够，需理解A基因在特定细胞类型中的功能，且要对数百至数千基因在疾病相关细胞类型中完成此类验证。具体而言，我们计划将胶质母细胞瘤细胞图谱与最复杂的体外模型（如患者源性脑肿瘤类器官）结合，在类器官中进行大规模细胞类型特异性扰动实验。通过连接患者组织图谱发现（如某基因在特定位置表达）与体外功能实验（靶向该基因并验证功能后果），实现从发现到机制的闭环。
【FLG】 这确实引人入胜。最后，你将在1月的基因组学与生物数据节演讲。你期待什么？为何推荐人们参与？
【奥默】 大会已举办数届（这可能是我第三或第四次参加）。它成功培育了基因组学社群，成为英国基因组学领域的年度盛会，便于了解学术与工业界（尤其药企研发）的最新动态。我很期待重逢旧友、结识新朋，并聆听国际演讲。作为空间组学的拥趸，我尤其兴奋于今年首设"空间舞台"，且将有众多英国、欧洲及美国学者分享精彩研究。
【FLG】 感谢你的宝贵时间。这是一次极富洞见的对话。观众请采纳奥默建议，1月亲临大会"空间舞台"，获取今日讨论的更多细节。奥默，再次感谢。
【奥默】 非常感谢，林赛，很荣幸参与。
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