一项新研究发现，雌激素在雄性小鼠大脑中对压力引起的抑郁样行为具有保护作用，这一功能此前被认为主要与睾酮相关。研究指出，雌激素的作用是通过一种名为雌激素受体β的特定蛋白质介导的，该蛋白质存在于与奖赏处理相关的一个独特脑回路中。相关发现已发表在科学期刊《分子精神病学》上。
这项研究源于精神病学中的一个现有难题。虽然低睾酮水平与部分男性的抑郁症相关，且睾酮替代疗法有时能提供帮助，但该治疗伴随严重副作用，其在大脑中的确切机制一直不明确。
由波利姆尼亚·乔治乌领导的研究团队希望探索另一种解释。在雄性大脑中，一种名为芳香化酶的酶将大量睾酮转化为强效雌激素17β-雌二醇。在女性中，雌激素已知参与调节情绪和奖赏敏感性。科学家假设，归因于雄性睾酮的抗抑郁效果可能并非来自睾酮本身，而是来自其在大脑中转化而成的雌激素。研究团队着手确定雌激素是否为责任因子、其使用的特定受体，以及涉及哪些脑通路来抵御压力。
为探究激素、压力和行为之间的相互作用，研究人员在小鼠中采用了“双打击”模型。第一次“打击”是性激素水平降低，第二次是暴露于一种轻度社会压力。为降低激素水平，雄性小鼠接受了睾丸切除术，即移除作为睾酮主要来源的睾丸。随后，这些小鼠经历短暂的亚阈值社交挫败压力，这是一种通常不会在健康动物中引起行为变化的轻度压力源。
研究发现，低激素水平与压力的结合使雄性小鼠易发展出适应不良行为。具体而言，它们表现出社交回避和快感缺失，后者指对愉悦活动兴趣减少。快感缺失通过测试小鼠对雌性尿液气味而非雄性尿液气味的偏好来测量。值得注意的是，未受压力的低激素小鼠和受压力但激素水平正常的小鼠均未发展出这些行为。这表明需要两个因素共同触发负面结果。
在建立这一联系后，团队测试了雌激素是否能预防这些效应。在低激素雄性小鼠中，轻度压力暴露前单次给予17β-雌二醇成功预防了社交回避和快感缺失的发展。这提供了首个证据，表明雌激素直接参与雄性对压力的韧性。下一步是识别身体中哪个雌激素受体负责此保护作用。
科学家使用基因改造小鼠，使其缺乏雌激素受体α或雌激素受体β。暴露于压力时，缺乏雌激素受体α的雄性小鼠表现出一些社交缺陷，但未发展出快感缺失。相反，缺乏雌激素受体β的雄性小鼠同时发展出社交回避和快感缺失，与低激素小鼠观察到的效应相似。
这一发现指向雌激素受体β作为雌激素在雄性中对抗压力保护作用的关键介质。在显著的性别特异性差异中，缺乏雌激素受体β的雌性小鼠被发现对压力更具韧性，表明该受体在雄性和雌性中的功能不同。
随后，研究聚焦于确定确切的脑回路。利用先进的病毒示踪技术，研究人员识别出一条由含雌激素受体β的细胞组成的强大神经通路，该通路从情绪处理的核心脑区——基底外侧杏仁核延伸至奖赏和动机的关键枢纽——伏隔核。
为确认该回路直接参与，他们结合使用了多种精密方法。利用光遗传学技术（通过光控制脑细胞），他们发现激活基底外侧杏仁核至伏隔核的这一特定通路对雄性小鼠具有内在奖赏性。动物会花费更多时间在接收光刺激的腔室中。这种奖赏效应在雌性小鼠中未被观察到。
为进一步测试该回路在压力中的作用，团队使用光纤光度法技术测量清醒行为小鼠中这些特定神经元的实时活动。他们发现，在受压力的低激素小鼠中，基底外侧杏仁核至伏隔核的雌激素受体β通路活动在社交互动期间显著降低。这种活动减少与动物的社交回避行为相关。
随后，科学家展示了他们能直接操控这些结果。在低激素小鼠压力暴露前，使用光遗传学人工激活该回路，成功预防了社交回避的发生。相反，在健康、无压力小鼠中使用化学遗传学方法抑制该回路，使其易受社交压力影响，导致社交缺陷。这建立了该特定脑通路活动与压力韧性之间的因果联系。
最后，研究人员进行了一系列药理学实验，以明确区分睾酮与雌激素的效应。他们证实，将睾酮给予低激素小鼠可预防压力诱导的行为问题。然而，当他们在健康小鼠中阻断睾酮在雄激素受体上的作用时，对其压力韧性没有影响。
在一项关键实验中，他们使用名为来曲唑的药物，该药物阻断将睾酮转化为雌激素的芳香化酶。当健康雄性小鼠接受来曲唑治疗时，它们变得易受压力影响，并发展出社交回避和快感缺失，与低激素小鼠相似。这证明，正是雌激素的缺失（而非睾酮本身）导致雄性对压力易感。
鉴于雌激素疗法因男性乳房发育症等副作用而不适用于男性，研究团队探索了一种新型治疗策略。他们测试了名为DHED的化合物，这是一种在体内无活性但特异性在脑内转化为17β-雌二醇的前药。当他们将这种脑选择性雌激素前药给予低激素、受压力小鼠时，它有效预防了社交缺陷和快感缺失的发展。这避免了标准雌激素治疗相关的外周副作用，为新治疗方法提供了概念验证。
该研究存在一些局限性。发现基于啮齿动物模型，需进一步工作以确定这些机制是否适用于人类。研究聚焦于一个特定神经通路，虽然证明其是主要参与者，但含雌激素受体β的其他脑回路也可能参与压力调节。
未来研究可探索这些其他通路的作用并检验其如何互动。研究还可调查开发选择性雌激素受体β激活剂作为男性潜在新抗抑郁药，特别是针对激素水平低下导致抑郁症的患者。这项工作为理解男性压力易感性的生物学基础提供了新框架，并为开发针对奖赏相关精神障碍的靶向、性别特异性治疗开辟了新途径。
该研究《雌二醇通过雌激素受体β信号传导介导男性大脑压力易感性》由波利姆尼亚·乔治乌、阿巴盖尔·F·波斯特尔、塔-钟·M·牟、利亚姆·E·波特、安晓贤、帕诺斯·扎诺斯、迈克尔·S·帕顿、凯瑟琳·J·普尔塔拉克、莎拉·M·克拉克、文·阮、克里斯·F·波尔斯、卡塔琳·普罗凯-塔特赖、安东尼斯·基尔米齐斯、伊什特万·梅尔琴塔勒、拉斯洛·普罗凯、玛格丽特·M·麦卡锡、布莱恩·N·马图尔和托德·D·古尔德共同撰写。
【全文结束】
