加利福尼亚大学圣迭戈分校的科学家开发出一种新方法来摧毁癌症干细胞——这些难以定位的细胞会促进癌症扩散、治疗后复发并抵抗疗法。研究人员在结肠癌中测试的该方法利用人工智能（AI）识别能重编程癌症干细胞的治疗方案，最终触发其自我毁灭。由于该方法仅靶向癌细胞而不影响周围组织，可能成为比现有疗法更安全精准的替代方案。研究结果发表在《Cell Reports Medicine》上。
“癌症干细胞如同变形者，”该研究高级作者、加利福尼亚大学圣迭戈分校医学院医学与细胞分子医学教授普拉迪普塔·戈什医学博士表示，“它们在肿瘤内部玩捉迷藏。当你以为发现它们时，它们就消失或改变身份，就像在淋浴时试图抓住一块湿肥皂。”
为智取这些难以捉摸的细胞，团队构建了名为CANDiT（分化靶向癌症相关节点）的机器学习工具，可根据特定肿瘤的独特遗传特征识别新型治疗靶点。该工具从单一关键基因入手——这是健康细胞生长必需但在侵袭性癌症中缺失的基因，随后识别与该基因相关的网络，提出能利用此生化通路使细胞恢复健康状态的治疗靶点。
通过以结肠癌关键基因CDX2为起点，研究人员使用CANDiT快速扫描了4600多个反映大型多中心临床试验遗传多样性的独特人类肿瘤基因组。该方法意外发现新治疗靶点：一种名为PRKAB1的应激反应蛋白。利用激活该蛋白的现有药物，研究人员成功恢复了结肠癌干细胞中CDX2基因的功能。
治疗后，癌症干细胞开始表现得更像正常健康细胞，但更令人惊讶的是后续发展。“最出乎意料的是，当我们重编程这些细胞使其表现正常后，它们竟选择自我毁灭，”该研究第一作者、加利福尼亚大学圣迭戈分校医学院网络医学研究所精密计算系统网络中心临时主任萨塔尔希·辛哈哲学博士指出，“仿佛它们无法脱离癌症身份而存活。”
为验证该方法的临床潜力，研究人员借助同属网络医学研究所的HUMANOID™中心，在患者来源类器官——人类肿瘤的微型实验室复制品中成功测试了该药物。这些类器官完整保留了真实癌症的结构、行为和生物学特性，使研究者能在人体组织中安全高效地测试疗法。类器官实验显著加速了疗法向临床试验的转化进程，因为许多在动物模型中成功的疗法最终在人体中失败。
“这相当于在培养皿中进行临床试验，将时间线从数年压缩至数月，”戈什表示，她同时担任HUMANOID™中心主任，“我们利用安捷伦卓越中心的全套细胞分析平台，不仅验证药物有效性，更精确评估其作用机制与安全性，确保患者使用前万无一失。”
为评估治疗的实际影响并筛选最佳获益人群，团队开发出可预测疗法响应的基因特征标记。通过模拟大型三期临床试验的先进计算机仿真，他们在涵盖2100多名患者的10个独立队列中验证该标记。结果显示，在结肠癌中恢复CDX2功能可使复发和死亡风险降低高达50%。
“这令人振奋却不出所料，”辛哈强调，“数十年来，癌症干细胞——这些顽强难寻、难以追踪的细胞——一直是癌症研究的圣杯。它们能破解所有治疗手段，甚至最先进免疫疗法。如今我们能精准锁定并清除它们，标志着癌症治疗规则的重大突破。”
研究团队正与校内合作者深化研究：化学教授杰里·杨博士设计出效力更强的化合物以推进临床试验；外科教授兼圣迭戈分校健康外科肿瘤学家迈克尔·布维医学博士正将CANDiT拓展至胰腺癌、食道癌、胃癌、胆道癌等多种肿瘤类型。“成功需要全村人的智慧，”戈什补充道，“我们有幸建立灵活高效的合作伙伴关系。”
团队还深入探究癌症干细胞自发死亡的机制，破解此谜题或将开启全新治疗武器库。“这不仅关乎结肠癌，”戈什展望道，“CANDiT是端到端的人类化路线图——适用于任何肿瘤，精准定位最难治疗的细胞。通过将小规模类器官发现与大型临床试验的人类多样性紧密结合，我们能构建严谨、可重复且可扩展的突破，同时紧扣人类疾病本质。这种方法变革临床医学的潜力不仅巨大，更是必然。”
附加研究作者包括加利福尼亚大学圣迭戈分校医学院的约书亚·阿尔坎塔拉、凯文·佩里、范妮莎·卡斯蒂略、安妮莉斯·翁德斯马、萨塔鲁帕·班纳吉、埃拉·麦克拉伦、塞莉亚·R·埃斯皮诺萨、伊莱达·维达莱斯、考特尼·廷德尔、阿德尔·阿德尔和西亚马克·阿米尔法赫里，雅各布斯工程学院的萨哈尔·塔赫里，以及物理科学学院的约瑟夫·R·索尔斯。
本研究部分获得美国国立卫生研究院（资助号UG3TR002968、UH3 TR002968、R01-CA238042、R01-CA100768、R01-CA16091、R01-AI155696、R01-AI141630和UG3TR003355）及加利福尼亚大学圣迭戈分校网络医学研究所支持。
声明：作者声明无利益冲突。
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