去年五月，CRISPR技术取得了重大突破。宾夕法尼亚大学医学院(Penn Medicine)和费城儿童医院的研究人员仅用6个月就开发出一种个性化碱基编辑疗法，专门用于治疗一名代号"KJ"的婴儿。该婴儿患有罕见的代谢疾病——氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症，这种疾病影响其分解氨的能力。
"据我们所知，他是全球唯一患有这种特定变异导致疾病的人，而我们能够为他定制一种疗法，从所有迹象来看，这确实帮助了他，"费城宾夕法尼亚大学转化研究教授、该研究的主要作者基兰·穆苏努鲁(Kiran Musunuru)医学博士、哲学博士表示。KJ的快速定制治疗也为更多针对罕见和超罕见疾病的基因编辑疗法带来了希望——尽管这一可能性面临重大障碍。穆苏努鲁表示，生物技术市场"目前处于下行周期"，迫使公司缩减曾经庞大的药物研发管线。
事实上，在CRISPR-Cas9的发现引发研究和炒作热潮十多年后，基因编辑已来到一个充满挑战的时刻。投资者正在撤资，一些最成功的公司已裁员。针对罕见疾病的承诺疗法尚未实现。
尽管如此，研究人员在各方面都看到了一些令人着迷的发展。
科学现状
两款用于治疗遗传性高胆固醇的CRISPR药物正处于1b期临床试验阶段。这些由维尔夫治疗公司(Verve Therapeutics，最近被礼来公司收购)开发的药物旨在永久关闭肝脏中的特定基因，提供"一次治疗终身有效"的解决方案，穆苏努鲁表示。在试验中，同时治疗早发性冠状动脉疾病的Verve-102，使低密度脂蛋白胆固醇平均降低53%，高剂量时降幅高达69%。针对调节胆固醇和甘油三酯基因的Verve-201正在接受安全性评估。
另一款处于1/2期试验的疗法针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症，这是一种影响肺部和肝脏的遗传性疾病，目前尚无治愈方法。由Beam治疗公司开发的该疗法纠正致病突变，而非关闭它。虽然确定参与者临床改善为时过早，但穆苏努鲁表示，他们的身体中"有明确迹象"表明正常蛋白质正在生成。
"这是你可以指出的第一个例子，即患者体内已直接纠正了致病突变，"穆苏努鲁说。"这确实令人兴奋，因为它为通过解决根本原因来治疗遗传疾病打开了大门。"
这些药物依赖于碱基编辑，也被称为CRISPR 2.0。针对镰状细胞病和急性淋巴细胞白血病的碱基编辑疗法的临床试验也正在进行中。原始CRISPR技术会切断DNA的双链，有时会导致随机基因插入或删除，因为当双链重新连接时。碱基编辑器的错误率较低；它们只切开一条链而非切断双链。连接到Cas9的酶触发化学反应翻转DNA碱基，将腺嘌呤(A)转换为鸟嘌呤(G)或胞嘧啶(C)转换为胸腺嘧啶(T)。
"我从未想过，10年后会有这么多人使用碱基编辑器，它已被用于多人身上，并挽救了多条生命，"亚历克西斯·科莫尔(Alexis Komor)博士说。她于2016年在马萨诸塞州剑桥的哈佛大学开发了这项技术。
但碱基编辑并不完美。例如，有时C会被替换为A或G。现任加州大学圣地亚哥分校化学与生物化学副教授的科莫尔一直在努力找出原因。她实验室的研究人员使用了绿色荧光蛋白基因，当碱基编辑器工作时会发光。他们还应用了CRISPR抑制筛选，以敲低参与DNA修复的不同基因。综合来看，这些工具揭示了DNA连接酶(Lig3)如何干扰编辑，以及双蛋白(MutS-alpha蛋白复合物)如何提供辅助。这些发现于去年5月发表在《自然通讯》(Nature Communications)上，可能有助于减少错误，为更安全、更有效的治疗铺平道路。
"我们可能会有针对性地寻找某些细胞类型，在那里我们将从碱基编辑器获得非常高效且非常干净的C-to-T编辑，"科莫尔说。
CRISPR技术的崛起
今年，新兴的CRISPR技术工具，如原位编辑，也取得了进展。穆苏努鲁表示，与碱基编辑一样，这种技术也会切开DNA的一条链。但如果说碱基编辑像打字机，那么原位编辑更接近文字处理器。原位编辑器可以添加或删除短的遗传密码序列，插入一个字母或修剪几个不该存在的字母。去年5月，专注于该技术的生物技术公司Prime Medicine报告了首个原位编辑治疗候选药物临床试验的 promising 结果。
两名慢性肉芽肿病患者的细胞在体外接受了治疗，这是一种影响免疫系统的罕见遗传疾病。
"在这种情况下，变异不是简单的拼写错误。缺少了几个字母。所以这不是你可以用碱基编辑器轻松修复的东西，"穆苏努鲁说。"从所有迹象来看，它在治疗疾病方面效果非常好。"
使用表观遗传编辑的疗法也在进行中。这种基于CRISPR的技术可用于上调或下调基因，修改其表达而不改变遗传序列。DNA中的化学变化，如甲基化模式，以及使细胞暴露于压力的环境和饮食因素可以改变基因表达。斯坦福医学院(Stanford Medicine)斯坦福大学生物工程副教授雷(斯坦利)·齐(Lei (Stanley) Qi)博士表示，这些表观遗传因素与许多遗传疾病有关。
"我们体内所有细胞共享相同的代码，但它们是非常不同的细胞，具有不同的功能，这就是表观遗传学，"齐说。"表观遗传编辑刚刚崭露头角，但我非常兴奋地看到它如何改变治疗领域。"
一种称为面肩肱型肌营养不良症的神经肌肉营养不良症具有表观遗传根源。异常的DNA甲基化激活了一个对肌肉细胞有毒的基因，导致肌肉退化。齐的初创公司Epicrispr Biotechnologies开发了一种基于CRISPR的疗法，以永久"表观遗传沉默"该基因(DUX4在骨骼肌中)。2025年启动了首次人体临床试验，第一名患者于9月接受了药物剂量。
第一代CRISPR Cas9因其体积庞大而难以递送到体内。齐的团队设计了一个体积小得多的版本，带有失活的核酸酶，防止其切割DNA。这种"非常紧凑"的失活核酸酶Cas9携带一种导致去甲基化的表观遗传分子。引导RNA将Cas9导向异常的DUX4基因，永久沉默它。该药物通过静脉注射递送，使用一种已在杜氏肌营养不良症临床批准的病毒载体。
"我们靶向有毒基因，我们在肌细胞中沉默该基因，并一次性递送以挽救所有肌肉功能，"齐说。
CRISPR还被用于诊断。在COVID疫情期间，两种基于CRISPR的SARS-CoV-2检测获得了FDA紧急授权。其他诊断方法使用CRISPR酶从一个生物样本中识别多种病原体和疾病变体。例如，称为mCARMEN的工具可检测SARS-CoV-2和"一系列其他相关呼吸道疾病"，普林斯顿大学新泽西州普林斯顿的助理教授卡梅伦·A·米尔沃德(Cameron A. Myhrvold)博士说，他于2022年开发了该技术。(FDA对该测试表示兴趣，但最终决定不推进，因为米尔沃德的实验室缺乏大规模操作能力，他表示。)
米尔沃德最近与马萨诸塞州剑桥的麻省理工学院研究人员合作开发的bbCARMEN，从九种病毒的面板中识别出SARS-CoV-2、呼吸道合胞病毒、流感A和B以及其他病原体。根据2025年9月发表在《自然生物医学工程》(Nature Biomedical Engineering)上的研究，它还正确识别了47个样本组中的46个阳性COVID病例(97.9%的敏感性)。米尔沃德还在开发基于CRISPR的诊断方法来寻找耐药突变，特别是导致结核病的突变。能够检测多种不同突变的工具"至关重要，因为我们需要知道存在哪种突变，以及它是否使你对一种或另一种药物产生耐药性，甚至可能对多种药物产生耐药性，"他说。
在'下行周期'中推动CRISPR疗法前进
研究人员面临压力，需要追求能提供更大投资回报的更常见疾病的治疗方法。他表示，基因替代疗法可能仍需5-10年。
但穆苏努鲁对以KJ治疗为模型的监管解决方案持乐观态度。FDA去年夏天"非常乐于接受"他关于加速治疗苯丙酮尿症(PKU)的提议，PKU是一种由PAH基因变异引起的罕见疾病。穆苏努鲁的实验室正在开发一种碱基编辑疗法，以纠正可能导致PKU的六个最常见的变异。他们已在小鼠模型和体外证明，相同的碱基编辑器可以纠正这六个变异，只需改变引导RNA。根据该提议，他们将对一个变异进行所有常规研究，然后对其他五个变异进行细胞研究，接着对由这六个变异中任何一个引起的PKU患者进行伞式临床试验。
如果治疗有效，穆苏努鲁设想该药物将适用于由任何PAH变异引起的PKU患者，包括针对具有独特变异患者的潜在治疗。最终，该标签可能包括尿素循环障碍涉及的六个基因中的任何一个，甚至可能包括影响肝脏的任何疾病，无论涉及哪个基因。使单一药物适用于多种疾病的患者提高了其商业可行性，他说。
理想情况下，通过监管干预，像穆苏努鲁这样的遗传学家可以在"几周而不是6个月内"设计和生产定制基因编辑疗法，他说。"在我看来，我们等不及了。有像KJ这样非常病重的患者我们可以帮助。我们已经证明了这一点；即使我们必须一次制作一种药物，我们也能做到。"
穆苏努鲁报告称，他是最近被礼来公司收购的维尔夫治疗公司(Verve Therapeutics)的联合创始人，还报告与Beam治疗公司有赞助研究协议。
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