作者：查尔斯·阮（Charles B. Nguyen）医学博士
事实核查：托尼·伯贝拉贝（Tony Berberabe）公共卫生硕士
关键要点
- 肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）需要采用多模式治疗方法，根治性膀胱切除术是金标准，但部分患者可选择保留膀胱的治疗方案。
- 辅助免疫治疗药物，如纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab），无论PD-L1状态如何，都能改善MIBC的无病生存期。
- NIAGARA试验显示了围手术期度伐利尤单抗（durvalumab）联合新辅助化疗的疗效，但存在过度治疗的担忧。
- 循环肿瘤DNA（ctDNA）是MIBC风险分层和指导治疗的有前景工具，正在进行的研究正在验证其效用。
- 新型疗法，包括抗体药物偶联物和膀胱内治疗，正在研究中，以增强MIBC管理并保持患者生活质量。
近25%的尿路上皮癌患者在初次诊断时即患有肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）。由于肿瘤侵入肌层，MIBC具有较高的微转移风险，近50%的患者在确定性治疗后会出现转移性复发。因此，MIBC的治疗需要多学科团队的多模式治疗方法。根治性膀胱切除术被认为是MIBC的金标准；然而，对于不适合手术或希望避免手术的患者，保留膀胱的方法（例如化疗放疗）仍然是合适的。对于选择根治性膀胱切除术的患者，与单纯手术相比，添加新辅助顺铂为基础的化疗可提高总生存期（OS）。然而，MIBC患者的预后仍然较差，尽管最近围手术期方法的范式转变可能进一步最大化治疗效果。
MIBC的辅助免疫治疗
对于接受或未接受新辅助铂类化疗的MIBC患者，可以根据病理风险类别给予免疫检查点抑制剂（ICIs）作为辅助治疗。CheckMate 274研究（NCT02632409）评估了辅助纳武利尤单抗（Opdivo）在MIBC中的作用。在这项3期研究中，如果患者复发风险高，则将其纳入研究，高风险定义为：未接受新辅助化疗的患者手术病理显示肿瘤分期高于pT3或为pN期疾病；或接受新辅助化疗的患者显示高于ypT3+或pN+期疾病。患者被随机分配接受1年的辅助纳武利尤单抗或安慰剂。研究表明主要终点无病生存期（DFS）有所改善（20.8个月对比10.8个月；风险比[HR]，0.70；95%置信区间[CI]，0.55-0.90），且与PD-L1状态无关。
在最近的延长随访更新结果中，辅助纳武利尤单抗显示出持续的DFS获益和改善的总生存期（OS）（69.5个月对比50.1个月；HR，0.76；95% CI，0.61-0.96）。最近，AMBASSADOR研究（NCT03244384）评估了MIBC的辅助帕博利珠单抗（Keytruda）。该研究与CheckMate 274相似，对于未接受新辅助化疗的患者，术后疾病分期高于pT3或为N期疾病；或对于接受新辅助化疗的患者，疾病分期高于ypT2或为ypN期疾病（还包括切缘阳性的患者）。患者被随机分配接受1年的辅助帕博利珠单抗或观察。该研究达到了共同主要终点之一的DFS，帕博利珠单抗组的中位DFS为29.6个月，而安慰剂组为14.2个月（HR 0.73；95% CI，0.59-0.90），且与PD-L1状态无关。在另一共同主要终点OS方面没有差异，这可能是因为随访时间不足以及对照组中有高比例患者在研究后接受了免疫检查点抑制剂治疗。目前，纳武利尤单抗（Opdivo）和帕博利珠单抗（Keytruda）均被列入NCCN指南，作为MIBC患者的辅助治疗选择。
NIAGARA试验的启示
最近，免疫检查点抑制剂的作用已从辅助治疗领域扩展到围手术期领域。NIAGARA研究（NCT03732677）是一项评估围手术期度伐利尤单抗（Imfinzi）联合新辅助顺铂为基础化疗的3期研究。在这项研究中，符合条件的患者疾病分期为cT2至T4和/或N1期。患者也符合顺铂使用条件，但该研究纳入了肌酐清除率≥40 mL/min的患者，允许使用分剂量顺铂。患者被随机分配接受4周期新辅助吉西他滨/顺铂加度伐利尤单抗，或仅接受吉西他滨/顺铂（对照组）。在术前接受度伐利尤单抗的患者，无论手术病理结果如何，均接受了8周期的辅助度伐利尤单抗单药治疗。相比之下，对照组患者未接受任何辅助治疗。该研究的共同主要终点是病理完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）。在最近的报告中，度伐利尤单抗组的EFS得到改善（未达到对比46.1个月；HR，0.68；95% CI，0.56-0.82）。在pCR的初步分析中，度伐利尤单抗组33.8%的患者达到pCR，而对照组为25.8%。然而，这最初未达到预设的显著性阈值。在中位随访46.3个月时，度伐利尤单抗组患者在关键次要终点OS方面也有所改善（HR，0.75；95% CI，0.59-0.93）。2025年3月，NIAGARA方案（围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗）获得FDA批准用于MIBC。对该研究的一个关键批评是所有患者都接受了辅助度伐利尤单抗，这可能导致部分患者过度治疗。此外，尚不清楚NIAGARA试验中的获益有多少来自新辅助部分与辅助部分。
MIBC中的ctDNA检测
越来越多的数据表明循环肿瘤DNA（ctDNA）在MIBC中可用于疾病复发监测，并提供预后和潜在预测价值。IMvigor010研究（NCT02450331）是一项随机3期试验，评估MIBC患者在根治性膀胱切除术后接受辅助阿替利珠单抗（Tecentriq）与观察的比较。尽管该研究结果为阴性，但IMvigor010的近期事后分析显示，与ctDNA阴性的患者相比，治疗开始时ctDNA阳性的患者预后较差，包括疾病复发风险增加（DFS的HR为6.3；95% CI，4.45-8.92；P<0.0001）。此外，ctDNA阳性的患者接受阿替利珠单抗相比观察有改善的总生存期（中位OS，29.8个月对比14.1个月；HR，0.59；95% CI，0.42-0.83）。总体而言，这些发现表明ctDNA可能是有用的危险分层工具，可以潜在地指导MIBC的治疗。然而，需要在MIBC中进行前瞻性研究来验证这些发现。
IMvigor011（NCT04660344）是一项正在进行的3期研究，针对膀胱切除术后ctDNA阳性的MIBC患者使用辅助阿替利珠单抗。MODERN研究（NCT05987241）是另一项正在进行的研究，其中膀胱切除术后ctDNA阳性的MIBC患者被随机分配接受辅助纳武利尤单抗或纳武利尤单抗加瑞拉利单抗；相比之下，ctDNA阴性的患者将被随机分配接受早期或延迟（在连续检测转为ctDNA阳性时）的辅助纳武利尤单抗。
未来方向
MIBC的治疗格局正在迅速演变，有几项正在进行的临床试验有可能进一步推动该疾病管理的范式转变。
抗体药物偶联物（ADC）enfortumab vedotin-ejfv（Padcev）和帕博利珠单抗（EV/P）的组合最近基于关键性EV-302试验（NCT04223856）彻底改变了转移性膀胱癌的治疗，该试验显示与化疗相比，客观缓解率和生存期均有所改善。备受期待的EV-303和EV-304试验（NCT03924895和NCT04700124）将分别评估围手术期EV/P在顺铂不耐受和顺铂耐受的MIBC患者中的疗效。同样，正在进行的VOLGA试验（NCT04960709）将研究围手术期EV联合度伐利尤单抗（联合或不联合tremelimumab）在MIBC中的作用。对于HER2阳性MIBC，HER2靶向ADC组合，如disitamab vedotin（Aidixi）联合新型抗PD1药物toripalimab-tpzi（Loqtorzi），在该亚组中也显示出前景。
新型膀胱内疗法如TAR200也在MIBC中进行研究。SunRISe-4（NCT04919512）是一项正在进行的关于新辅助TAR-200联合抗PD-1抑制剂cetrelimab的试验。除了围手术期方法外，对保留膀胱策略的兴趣也在增加，这可能为患者提供避免膀胱切除术并维持生活质量的机会。总体而言，与社区肿瘤学家合作招募患者参与临床试验对于推进MIBC治疗方法至关重要。
查尔斯·阮（Charles B. Nguyen）医学博士是加利福尼亚州尔湾市希望之城橙县的泌尿生殖系统肿瘤学家。
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