激素疗法被广泛用于治疗更年期症状，如潮热和盗汗。但科学家们长期争论它是否会影响痴呆风险。一项新研究为这一谜题增添了新线索：它表明，阿尔茨海默病生物标志物可能有助于识别哪些女性在使用某些激素疗法时更容易患痴呆。
研究人员分析了1996年至1999年参与一项临床试验的2766名女性的血液样本。随后，他们追踪参与者至2021年，以研究研究开始时血浆p-tau217水平是否与后来发展为痴呆有关，以及这种关系是否因参与者是否使用激素疗法而不同。血浆p-tau217是阿尔茨海默病的生物标志物，是一种可测量的疾病生物学信号。血液中该指标水平较高与阿尔茨海默病相关的脑部变化有关。
该研究比较了接受安慰剂或两种激素疗法的女性。一种是含有雌激素和孕激素的联合激素疗法，通常用于仍保留子宫的女性；另一种是仅含雌激素的疗法，通常在子宫切除术后使用。阿尔茨海默病生物标志物水平较高的女性患痴呆的风险显著增加。在研究的主要分析中，基线p-tau217水平较高与约三倍的风险相关。然而，这种关系因激素疗法类型而异。在分配接受联合激素疗法的女性中，较高的生物标志物水平与约四倍的痴呆风险相关。而在使用仅雌激素疗法的女性中未观察到这种模式。这种关联在某些群体中最为明显，包括70岁以上女性、白人女性和携带APOE4基因型的女性——APOE4是一种增加阿尔茨海默病风险的遗传变异。
科学家认为，两种疗法之间的差异可能与激素如何与阿尔茨海默病生物学相互作用有关。雌激素可能有助于保护脑细胞，并影响大脑处理淀粉样蛋白和tau蛋白的方式，这些蛋白在阿尔茨海默病中积累。孕激素可能以尚未完全理解的方式改变这些效应。我和同事此前发现，携带这种遗传风险因素并使用激素疗法的女性，其痴呆相关生物标志物比未使用激素或未携带遗传风险的女性更差。
早期证据
新分析的数据来自妇女健康倡议研究，这是一项大型临床试验项目，旨在检查激素疗法的长期健康影响。其中一项组成部分——妇女健康倡议记忆研究——检查了激素疗法是否影响痴呆风险。2003年的研究发现，联合激素疗法使65岁及以上女性的痴呆风险大约翻倍。更广泛的激素疗法试验后来被提前终止，因为总体风险（包括乳腺癌、中风和血栓）超过了益处。这些发现适用于65岁后开始激素疗法的女性。当时，激素疗法常被长期用于预防骨质疏松症等疾病。如今，它通常在更年期（约50岁）左右开始使用。这些结果发表后，许多女性停止了激素疗法，包括那些接近更年期的女性。后来的研究揭示了更细微的情况。对50至54岁开始激素疗法的女性进行的后续分析发现，在试验结束后六到七年评估时，没有证据表明治疗影响了认知功能。其他针对相对健康、在更年期附近开始激素疗法的女性的临床试验也报告了类似发现。这些研究表明，长达十年的联合激素疗法通常安全，但未提供可测量的认知益处。当激素疗法在晚年开始时，情况则不同。
老年女性中的不同结果
在妇女健康倡议研究中，65岁后开始激素疗法的女性，在约70岁时进行测试时，整体认知表现下降。这种下降在那些研究开始时认知功能已经较低的女性中尤为明显。进一步的证据来自2010年对同一组女性的分析。加入研究八年后，磁共振成像扫描显示，使用联合激素疗法的老年女性海马体和额叶体积有缩小趋势。海马体萎缩在阿尔茨海默病中常见，这可能表明联合激素疗法会加剧部分老年女性已有的脑部脆弱性。
新发现
新分析提供了进一步证据，并与我和同事对全国登记数据的荟萃分析一致，表明使用联合激素疗法的老年女性阿尔茨海默病风险增加，而仅使用雌激素的女性则没有。在更年期附近的女性中，当治疗持续超过五年时，也观察到较小的风险增加。更年期症状本身也可能起作用。严重的潮热和盗汗在晚年出现时与较高的痴呆风险相关。有这些症状的女性也更可能使用激素疗法，这使得症状和治疗效果更难区分。症状严重程度还与其他痴呆风险因素相关，包括吸烟、肥胖、睡眠差、压力和饮酒。
这对女性意味着什么？
重要的是，这项研究并未表明激素疗法本身会导致痴呆。相反，它表明生物学风险标志物可能有助于识别那些在晚年开始治疗时更容易受到影响的女性。总体而言，激素疗法与痴呆风险之间的关系似乎取决于开始治疗的时间、是否存在潜在风险因素以及治疗持续时间。在晚年（尤其是65岁后）开始联合激素疗法可能会增加部分女性认知衰退的风险。但研究普遍未发现当治疗在更年期附近开始且使用时间较短时存在相同风险。在更年期附近开始使用激素疗法五年或更短时间，在临床试验和大多数国家登记研究中均未与认知衰退或阿尔茨海默病风险增加相关联。由于大多数女性为了管理更年期症状而短期使用激素疗法，因此在更年期附近开始使用不太可能增加痴呆风险。
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作者：Eef Hogervorst，The Conversation
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