女性患肠易激综合征的几率远高于男性，这种慢性疾病会导致腹痛、腹胀和消化不适。如今，加州大学旧金山分校（UC San Francisco）的科学家们发现了其中原因。
研究人员在《科学》杂志报告称，雌激素会激活结肠中此前未知的疼痛信号通路，从而引发疼痛并使女性肠道对某些食物及其分解产物更为敏感。当给雄性小鼠注射雌激素以模拟雌性体内的水平时，其肠道疼痛敏感性会提升至与雌性相当的水平。
这一发现不仅解释了肠道疼痛疾病在女性中的高发现象，还指出了潜在的全新治疗方法。
“我们不想简单归因于年轻女性易患肠易激综合征，而是希望用严谨的科学解释原因，”加州大学旧金山分校分子与细胞药理学赫兹斯坦教授、该研究共同资深作者霍莉·英格拉姆博士表示，“我们已解答了这个问题，并在此过程中识别出新的潜在药物靶点。”
研究还解释了为何低FODMAP饮食——即避免某些可发酵食物（如洋葱、大蒜、蜂蜜、小麦和豆类）——对部分肠易激综合征患者有效，以及为何女性肠道症状常随月经周期波动。
“我们已知肠道拥有精密的疼痛感知系统，但本研究揭示了激素如何通过一种有趣而强大的细胞连接机制触碰该系统，从而调高敏感性，”共同资深作者、分子生物学与医学莫里斯·赫兹斯坦讲席教授兼生理学系主任戴维·朱利叶斯博士表示。朱利叶斯因疼痛感知研究荣获2021年诺贝尔生理学或医学奖。
结肠内壁放大图像显示：产生PYY（肽YY）激素的细胞呈绿色，产生神经递质血清素的细胞呈洋红色。PYY会触发血清素释放，从而激活疼痛感知神经纤维。（图片由Archana Venkataraman/UCSF提供）
寻找雌激素的作用机制
先前研究曾暗示雌激素是导致女性肠易激综合征高发的元凶，但未阐明原因。为理解雌激素的作用机制，英格拉姆和朱利叶斯团队首先需确定该激素在肠道中的具体作用位置。
“当我启动该项目时，我们尚不清楚雌激素信号如何在女性肠道中建立，”英格拉姆实验室博士后、该研究共同第一作者Archana Venkataraman博士表示，“因此，我们的初始步骤是沿女性肠道全程可视化雌激素受体。”
团队原本预期在肠嗜铬（EC）细胞中发现雌激素受体，因这类细胞已知会将肠道疼痛信号传递至脊髓。然而，他们获得了意外发现：雌激素受体聚集在结肠下部及另一种名为L细胞的不同细胞类型中。
科学家们梳理出雌激素结合L细胞后发生的复杂连锁反应。首先，雌激素促使L细胞释放一种名为PYY（肽YY）的激素。PYY随后作用于邻近的EC细胞，触发其释放神经递质血清素，进而激活疼痛感知神经纤维。在雌性小鼠中，移除卵巢或阻断雌激素、血清素或PYY会显著降低雌性特有的高肠道疼痛。
数十年来，科学家认为PYY主要抑制食欲——制药公司甚至尝试将其开发为减肥药物。但这些临床试验因一种长期未解的严重副作用（患者出现剧烈肠道不适）而失败。新发现与此观察结果吻合，并提示PYY具有全新作用。
“PYY过去从未被直接描述为疼痛信号，”朱利叶斯实验室博士后、共同第一作者Eric Figueroa博士表示，“确立PYY在肠道疼痛中的这一新角色，重塑了我们对这种激素及其在结肠局部效应的认知。”
本视频展示结肠肠嗜铬（EC）细胞经PYY处理后的变化：PYY处理引发EC细胞内钙活性增加，导致细胞在释放血清素时荧光更明亮，而血清素会被附近疼痛感知神经纤维检测到。（视频由Eric Figueroa/UCSF提供）
肠易激综合征与饮食的关联
PYY水平升高并非L细胞对雌激素的唯一反应。另一种分子Olfr78的水平也随激素作用而上升。Olfr78可检测短链脂肪酸——即肠道细菌消化某些食物时产生的代谢物。随着Olfr78受体增多，L细胞对这些脂肪酸变得过度敏感，更易被激活并释放更多PYY。
“这意味着雌激素实际上造成了双重打击，”Venkataraman解释道，“它首先通过增加PYY提高肠道的基础敏感性，同时又使L细胞对结肠中游离的这些代谢物更加敏感。”
该观察结果可能解释了为何低FODMAP饮食对部分肠易激综合征患者有效。FODMAPs（可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇）是肠道细菌发酵为上述脂肪酸的碳水化合物，而Olfr78正是这些脂肪酸的受体。通过减少FODMAPs摄入，患者可能阻止了Olfr78的激活，从而避免L细胞持续产生疼痛信号PYY。
尽管男性拥有相同的细胞通路，但其较低的雌激素水平使其相对静默。然而，服用抗雄激素药物（可阻断睾酮作用并在某些情况下提升雌激素）的男性可能触发该通路，导致消化系统副作用。
这项新研究为治疗男女肠易激综合征患者提供了潜在途径。
“即便对低FODMAP饮食有效的患者，长期坚持也几乎不可能，”英格拉姆表示，“但我们识别出的通路或可作为新药物靶点。”
研究人员正在探究此类药物的作用机制，并探讨其他激素（如孕酮）在肠道敏感性中的作用，以及妊娠、哺乳和正常月经周期对肠道功能的影响。
作者： 加州大学旧金山分校其他作者包括Fernanda M. Castro Navarro和Deepanshu Soota博士。
资金支持： 美国国立卫生研究院培训补助金T32 DK007418；NIGMS K12GM081266-17；NIDDK R01 DK135714；NINDS R35 NS105038；澳大利亚国家健康与医学研究委员会首席领导力补助金APP2008727；发展补助金APP2014250；创意补助金APP2029332。
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