尽管在控制疟疾方面取得了进展，但疟疾仍然是导致发病率和死亡率的主要原因之一，尤其是在非洲，据世界卫生组织统计，95%的疟疾死亡发生在非洲。一线药物因耐药性菌株的传播而屡次失效。现在，加州大学（UC）圣地亚哥分校的研究人员报告称，他们分析了数百种疟疾寄生虫的基因组，以确定哪些遗传变异最有可能赋予药物抗性。这些研究结果发表在《科学》杂志上，题为“系统性体外进化揭示了疟疾抗药性的关键决定因素”，可以帮助科学家预测抗疟药物的抗性，并更有效地优先考虑最有前景的实验治疗方案进行进一步开发。
“许多抗药性研究只能一次研究一种化学物质，但我们在这里所做的工作是创建了一张理解抗疟药物抗性的路线图，涵盖了100多种不同的化合物，”加州大学圣地亚哥斯卡格斯药学院和药学科学系及医学院儿科系教授伊丽莎白·温泽勒博士解释道，“这些结果不仅对疟疾有用，对其他疾病也有帮助，因为我们研究的许多抗性基因在不同物种中是保守的。”
研究人员分析了724种在实验室中进化以抵抗118种不同抗疟化合物的疟疾寄生虫的基因组，包括已建立的治疗方法和新的实验药物。通过寻找与抗性相关的突变模式，研究人员能够识别这些遗传变异的独特特征，例如它们在基因内的物理位置，这些特征可用于预测哪些变异可能对抗药性有贡献。
“通过对724种对118种小分子生长抑制剂产生抗性的恶性疟原虫克隆的全基因组序列进行全面分析，我们识别出了以前未知的抗性等位基因和基因，强调了多药抗性的驱动因素，并表明体外进化的变异更可能是错义或移码突变，涉及大体积氨基酸变化，并发生在保守的有序蛋白质结构域中，”研究人员指出，“我们的数据说明了一个进化景观，在这个景观中，每种化合物通常会选择一个或少数几个与化合物作用机制相关的基因中的驱动突变，但同一个基因中的多种不同突变，从靠近蛋白质结合口袋的替换到拷贝数扩增，都可以赋予抗性。”
“对新、更有效的疟疾治疗方法的需求非常迫切，但疟疾研究和药物开发的资金非常有限，”温泽勒说，她除了在加州大学圣地亚哥分校的角色外，还是比尔和梅琳达·盖茨基金会资助的疟疾药物加速器的主任。“然而，疟疾研究界是有组织且高度合作的，我们的研究能够利用这些优势，创建一个资源，使识别和优先考虑新的疟疾治疗方案的过程显著简化。”
研究人员表示，他们的最终目标是利用机器学习来了解哪些化合物最容易被抗性破坏，以便简化早期药物开发过程，最终更快地将治疗方案推进到临床试验阶段。
“这项研究还揭示了基因网络如何协同作用以介导不同化学类别的抗性，并为我们寻找抗性不易发生的化合物提供了路线图，”哥伦比亚大学瓦格洛斯医师和外科医生学院微生物学和免疫学教授大卫·菲多克博士补充道。
虽然这一发现对开发新的抗疟药物具有重要意义，但研究人员也强调，他们的方法可能适用于不同的疾病。这是因为驱动药物抗性的遗传机制在不同的病原体甚至人类细胞中是一致的。例如，研究中识别出的许多抗性驱动突变来自恶性疟原虫寄生虫中的一种蛋白质，称为PfMDR1，它可以将物质在细胞的不同部分之间移动，包括将药物运离其作用部位。PfMDR1在人类中有确切的对应物，而人类版本中的突变是癌症治疗抗性的一个关键驱动因素。
“这项研究的潜在影响巨大，远远超出了单一疾病，”温泽勒说，“研究疟疾给了我们机会来整合这一资源，我们希望这些发现能改变我们整体研究药物抗性的方式，而不仅仅是疟疾。”
(全文结束)
