一项临床试验发现，抗体疗法可以成功地为患者进行干细胞移植准备，而无需使用有毒的白消安化疗或放疗。
虽然研究人员在范可尼贫血患者身上测试了这一方案，这是一种遗传疾病，使标准的干细胞移植变得极其危险，但他们预计这一方案也可能适用于需要干细胞移植的其他遗传疾病患者。
“我们能够用一种新的、创新的方案来治疗这些非常脆弱的患者，从而减少干细胞移植方案的毒性，”研究的共同资深作者、儿科助理教授Agnieszka Czechowicz博士说。“特别是，我们能够消除放疗和一种名为白消安的基因毒性化疗，取得了非凡的成果。”
在临床试验中，7月22日在线发表于《自然医学》杂志上的这项研究显示，与其它药物结合使用的抗体使得三名范可尼贫血患儿接受了移植。所有三名患儿已完成两年的随访，状况良好。
共同第一作者、儿科干细胞移植教授Rajni Agarwal博士说：“如果他们不能及时接受移植，范可尼贫血患者的体内最终将无法制造血液，因此他们死于出血或感染。”“我之所以对这项试验感到兴奋，是因为这是一种帮助这些非常脆弱患者的新方法。”
在接受干细胞移植之前——其中患者的患病骨髓被健康供体的骨髓替代——患者自身的干细胞必须被消除，通常通过放疗或化疗。在试验中，患者被注射了针对CD117的抗体，这是一种存在于造血干细胞表面的蛋白质。这种名为briquilimab的抗体消除了造血干细胞，而没有毒副作用。
该研究的其他作者包括共同第一作者、Lorry I. Lokey教授Alice Bertaina博士，以及共同资深作者、Sutardja Chuk教授Matthew Porteus博士。
数十年的研究带来了更安全的移植
该团队借鉴了斯坦福医学院数十年的科学进步，开发出一种更安全的技术，同时也使干细胞移植更加普及。
Czechowicz自2004年以来一直在研究造血干细胞，当时她还是斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所主任、癌症研究Virginia和D.K. Ludwig临床调查教授Irving Weissman博士实验室的本科生。他们的研究集中在CD117上，这种蛋白质调节细胞的生长和发育。他们发现，针对CD117的抗体阻止了干细胞的生长，并在没有放疗和化疗风险的情况下消除了小鼠体内的这些细胞。随后，他们与其他斯坦福科学家一起确定了用于这项新临床试验的临床抗体等效物。
“我们在很大程度上扩展了干细胞移植的供体，因此每个需要移植的患者都能得到一个，”Agarwal说。
这项临床试验还解决了干细胞移植的第二个挑战：过去，大约35%至40%需要移植的患者因为缺乏完全匹配的供体而未能接受移植。但研究人员发现了一种增加移植成功率的方法，即在将捐献的骨髓给予参与者之前对其进行改良。他们通过专门去除一种称为α/β T细胞的问题免疫细胞亚群，富集了CD34+细胞——供体的造血干细胞。这一创新是在Bertaina和她的同事在加入斯坦福医学院之前开发的，它降低了移植并发症——移植物抗宿主病的风险，即捐献骨髓中的免疫细胞攻击受者。这使得患者可以接受只共享一半免疫标记物的人（如父母）提供的细胞。
“我们在很大程度上扩展了干细胞移植的供体，因此每个需要移植的患者都能得到一个，”Agarwal说。
从新方法中受益的第一个范可尼贫血患者是来自德克萨斯州塞金的11岁男孩Ryder Baker。Ryder于2022年初在斯坦福大学卢西尔·帕卡德儿童医院作为临床试验的一部分接受了干细胞移植。今天，Ryder的母亲Andrea Reiley说，Ryder的范可尼贫血“不再像以前那样拖累他了。”移植前，她说，“他非常累，没有耐力。现在完全不同了。”
刚刚完成五年级学业的Ryder，利用他的新能量开始参加体育运动。他喜欢打匹克球，并获得了学校足球队颁发的“新兴球员”奖。
研究人员希望Ryder将成为许多从他们的工作中受益的孩子中的第一个。
“骨髓或干细胞移植最常用于血液癌症，其中骨髓充满恶性细胞，患者别无选择，”Czechowicz说。“但随着我们使这些移植变得更佳和更安全，我们可以将它们扩展到更多的患者，包括患有许多不同疾病的患者。”
DNA修复疾病
范可尼贫血干扰DNA修复。其后果之一是血液细胞发育受损，包括携带氧气的红细胞、免疫功能所需的白细胞和帮助血液凝固的血小板。患者经历疲劳、生长减缓、频繁感染，以及比正常人更多的瘀伤和出血。最终，他们的血细胞生产显著减少，导致一种威胁生命的进行性骨髓衰竭状况，约80%的范可尼贫血患者在12岁前会出现这种情况。
患有范可尼贫血的儿童可能会陷入两难境地：干细胞移植可以预防和治疗骨髓衰竭，但由于他们的DNA修复机制工作得非常差，患者对用于移植准备的化疗或放疗的副作用——包括癌症——极为敏感。
“目前，几乎所有的这些患者在40岁之前都会患上继发性癌症，”Czechowicz说，并补充说她的团队希望他们的新方法能减少这些发病率。范可尼贫血患者也比其他人更容易出现移植物抗宿主疾病的并发症。
参与试验的三名受试者在接受移植时都不到10岁。他们来自不同的种族/民族背景，并有不同的基因突变导致他们的范可尼贫血。
每名患者在预定接受捐献干细胞的12天前接受了一次静脉注射抗体。接近移植日期时，他们接受了通常在干细胞移植前给予的免疫抑制药物，但没有接受通常作为治疗方案一部分的放疗或白消安化疗。
然后，每名患者接受了由父母捐献的干细胞移植，这些细胞经过处理，去除了α/β T细胞，并富集了造血干细胞。两周内，捐献的干细胞迅速在患者的骨髓中定居。没有人经历移植物排斥——一种患者的免疫系统排斥捐献细胞的移植并发症——并且在移植后30天内，捐献者的健康细胞几乎完全接管了患者的骨髓。
研究人员的初始目标是帮助患者达到1%的供体嵌合体，这意味着1%的骨髓细胞将来自供体。但两年后，所有三名患者的细胞几乎接近100%来自他们的供体——远远超过研究人员的预期。
“我们对它的效果感到惊讶，”Czechowicz说。“我们乐观地认为我们会成功，但当你尝试一种新方案时，你永远不知道结果如何。”
医学先驱
即使有了改进的方案，对于像Ryder这样的孩子来说，干细胞移植仍然是一个巨大的挑战，需要他们在医院度过一个多月，并忍受短期副作用，如严重疲劳、恶心和脱发。
“看到他经历这些事情令人心碎——我宁愿自己经历这些，而不是我的孩子，”Reiley说，并补充说幸运的是，Ryder对这段经历几乎没有记忆。“我为他感到心碎，现在他不需要了。”
自移植以来，Ryder长高了，体重增加了，并且对普通细菌的易感性大大降低，他的母亲说。“以前他一生病就是大事，现在我真的不用担心了。”
Reiley和她的儿子讨论了他的医学先驱经历如何帮助专家更好地照顾其他孩子。“我想他也为此感到自豪，”她说。
在传统方法下进行了超过三十年的干细胞移植后，Agarwal说她喜欢向患者家庭解释新选择的好处。
“当我向家庭咨询时，他们的眼睛开始发光，因为他们想到‘我们可以避免放疗和化疗的毒性’，”她说。
研究人员现在正在进行一项针对更多范可尼贫血患儿的二期试验。他们还计划研究这种方法是否适用于其他疾病，包括另一种导致骨髓衰竭的遗传疾病——戴蒙德-布兰克贫血。
研究人员指出，大多数癌症患者可能仍需要一些化疗或放疗来清除恶性细胞，斯坦福医学院的另一支团队正在测试这种抗体是否可以帮助那些因体质虚弱或有其他疾病而无法耐受全剂量放疗或化疗的老年癌症患者。
“这个群体经常处于不利地位，”Agarwal说。“这可能为我们提供一种以较低强度治疗他们的方式，使他们有可能接受移植。”
该小组还在研究下一代方法，可能继续改善范可尼贫血及其他严重疾病的治疗方案。
参考文献： Agarwal R, Bertaina A, Soco C, et al. 使用抗CD117抗体在范可尼贫血中进行无放疗和白消安的干细胞移植：一项1b期试验。 Nat Med. 2025. doi: 10.1038/s41591-025-03817-1
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