尽管制药公司为开发治疗阿尔茨海默病的药物花费了数十亿美元、历经数十年，始终将β-淀粉样蛋白作为靶点，因为该蛋白会堵塞患者大脑形成有害沉积物，但加州大学圣克鲁兹分校的一位生物化学家指出，β-淀粉样蛋白还有一个被忽视的“小表亲”——该肽同样可能具有神经毒性。
在一篇发表在《ChemBioChem》期刊上的新评论中，UCSC教授Jevgenij Raskatov指出，他和他人已完成的同行评审研究发现，一种更短的肽也能形成令人担忧的微小团块和纤维。此外，这种被称为P3的肽可能以某种方式与β-淀粉样蛋白相互作用，调节其积累和毒性，因此也可能是导致神经退行性病变的潜在因素。
Raskatov表示：“P3肽极有可能并非人们普遍认为的那种无辜旁观者。虽然还有更多研究需要开展，但这可能颠覆阿尔茨海默病的研究方向。”他的实验室专门研究淀粉样肽，旨在发现阻断毒性的新方法，并为阿尔茨海默病患者提供更好的治疗策略。“P3是一种独特的聚集肽，本身具有潜在的神经毒性，可能对阿尔茨海默病有所贡献。”
靶向β-淀粉样蛋白的局限性
阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病，约影响3500万人，每年耗费超过8000亿美元。据预测，到2050年患者人数将翻一番。与此同时，400多项针对阿尔茨海默病药物的临床试验大多以β-淀粉样蛋白为靶点，但多数失败——或者仅显示出微弱的效果，同时引发严重副作用，如出血和脑卒中。
β-淀粉样蛋白是在大脑中一个更大的前体跨膜蛋白——淀粉样前体蛋白——被β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割后产生的。这会产生长度不一的肽段，其中包含40和42个氨基酸的肽段最受关注。它们通常被称为Aβ40和Aβ42——后者更容易聚集且毒性更强，因而数十年来成为阿尔茨海默病药物的主要治疗靶点。
目前的治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，这些药物能暂时缓解症状，但无法延缓疾病进展。最近批准的针对β-淀粉样蛋白的抗体疗法，包括Lecanemab和Donanemab，旨在清除大脑中的β肽。但Raskatov表示，迄今为止它们的成效有限。“进展极其缓慢，当前阿尔茨海默病治疗的水平远未达到理想状态。我们需要从根本上的新方法来解决这个问题。”
P3，即“淀粉样蛋白α”
P3肽是同一淀粉样前体蛋白被切割后产生的另一个主要加工产物，不过切割酶是α-分泌酶和γ-分泌酶。Raskatov将这种异构体称为“淀粉样蛋白α”，或Aα，以避免对其性质产生混淆。此前的研究错误地假设（未经验证）该肽不具有淀粉样变性、无毒性、可溶于水，因此最终会在大脑中溶解。结果，P3很少被研究，随后被认定为与阿尔茨海默病无关而被忽视。但作为一名肽化学家，Raskatov和他的实验室成员决定质疑传统观点。他们在过去五年中发表了三篇重要论文，明确证明P3在形成淀粉样沉积物方面至少与Aβ同样有能力——并且产生得更快。最后，他们发现P3本身对神经元有潜在毒性，尽管毒性低于Aβ。Raskatov说，他们的结果得到了英国一个独立实验室的验证和扩展，同时其他实验室旨在更好地理解Aβ与Aα之间相互作用的研究也正在涌现。
克服科学教条
加州大学洛杉矶分校神经学名誉教授、阿尔茨海默病研究领军人物David Teplow表示，几十年来人们一直认为Aβ是阿尔茨海默病的元凶。在对Raskatov的工作进行独立评估时，Teplow表示这种情况正在改变。“这种重新评估对阿尔茨海默病的病因和治疗的基础科学和临床研究都具有深远的影响。”Teplow是《分子神经科学杂志》、《美国神经退行性疾病杂志》的创始编委，以及《分子生物学与转化科学进展》的主编。
在审阅他人最近的研究时，Raskatov表示自己有时非常震惊。他发现有至少四篇发表在值得同行评议期刊上的科学文章，引用他实验室的工作作为证据，声称P3是无害的且不会形成淀粉样蛋白。“这与我们实际展示的完全相反，”Raskatov说。“我们仍然不清楚这种巨大混乱是如何产生的。显然，我们还有更多工作要做。”
出版详情
Jevgenij A. Raskatov, Amyloid Alpha: The Neglected Cousin of Amyloid Beta. ChemBioChem (2026). DOI: 10.1002/cbic.202500912.
期刊信息：ChemBioChem
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