摘要
目的 我们探讨了韩国男性吸烟持续时间（包年）与脑梗死发病风险之间的关系。
设计 回顾性队列研究。
场所 韩国国民健康保险服务-国家样本队列。
参与者 在2009年接受健康体检的125743名男性参与者中，最终分析纳入114377人。
主要与次要结局指标 根据吸烟持续时间，调整年龄、体重指数、收缩压、空腹血糖、总胆固醇、γ-谷氨酰转移酶、估算肾小球滤过率、饮酒量和体力活动后，评估脑梗死的发生情况。
结果 在495827.3人年的随访期间，2009年至2013年间共发生1450例脑梗死新发病例。与不吸烟者相比，吸烟持续时间分组2、3和4的多变量调整风险比（95%置信区间）分别为1.02（0.88至1.19）、1.36（1.19至1.56）和1.49（1.28至1.74）。在按吸烟状态的二次分析中，曾经吸烟者在未调整模型中显示出显著关联，但在多变量调整模型中未表现出统计学显著关联。当前吸烟者在未调整和多变量调整模型中均显示出显著关联（趋势检验p<0.001）。
结论 本研究表明，吸烟持续时间（包年）越长，脑梗死风险越高。在韩国男性中，当前吸烟者发生脑梗死的风险高于曾经吸烟者，提示当前戒烟具有更强的保护作用。
引言
全球每五名成年人中约有一人吸烟，但吸烟率因性别和国家而异。吸烟对包括心血管和脑血管系统在内的多种器官造成有害影响已是公认事实。韩国的当前吸烟率远高于美国，尤其在男性中（39.7%对21.17%）。尽管吸烟率很高，但吸烟是脑梗死的明确危险因素。根据世界卫生组织报告，每3.70分钟就有一人死于卒中，造成巨大的经济负担。鉴于男性吸烟者比例高，研究吸烟与卒中的关系对于制定卒中预防的公共卫生建议具有重要价值。虽然已有关于吸烟状态与脑梗死关系的研究，但关于吸烟持续时间（包年）与脑梗死风险的证据仍然不足。
在本研究中，我们探讨了吸烟量（包年）与男性脑梗死发病风险之间的关系，以及吸烟状态是否会影响其脑梗死风险。
材料与方法
数据来源
韩国国民健康保险系统覆盖了全国97%的人口，其数据库可代表全体韩国人的医疗服务使用情况。此外，几乎所有40岁以上的韩国人每两年至少接受一次健康体检。健康体检信息由韩国国民健康保险公团收集存储。诊断编码采用国际疾病分类第十次修订版（ICD-10）。近年来，韩国国民健康保险系统提供了用于研究目的的抽样数据库，并删除了个人身份信息。国民健康保险服务-国家样本队列是基于国民健康保险系统数据库的人群队列。该队列最初于2002年建立，随机抽取了1025340人（占韩国46605433人口的2.2%）并登记在国民健康保险系统数据库中。该数据库包含其2002年1月至2013年12月的医疗信息。我们从该队列中获取了114377名韩国男性的数据，这些男性在2009年接受了健康体检，并与韩国统计局的脑梗死发病数据相关联。因研究者仅访问了回顾性去标识化数据库进行分析，故机构审查委员会免除了知情同意要求。
研究参与者
根据国家健康信息数据库，共有125743名在2009年接受健康体检的男性参与者被纳入。我们排除了1419名在2002年至2009年健康检查日期前曾接受过脑梗死治疗的患者。在124324名参与者中，根据以下排除标准（可能影响脑梗死或吸烟量）进一步排除了9947人：4230人缺乏2009年基线吸烟量信息，5757人在2002年至2009年健康检查日期前被诊断为癌症。由于部分参与者同时符合多项排除标准，最终分析共纳入114377名参与者，并观察其脑梗死发病情况。总随访期为495827.3人年，平均随访期为4.33（标准差0.51）人年。
健康调查检查与实验室测量
国民健康保险公团的健康体检分两个阶段进行。第一阶段包括大规模筛查测试，以确定一般无症状人群是否存在疾病。第二阶段包括筛查测试咨询和更详细的检查以确认疾病存在。这些健康检查还包括生活方式病史问卷。研究数据包括问卷提供的体力活动信息、人体测量学和实验室测量值。吸烟状态包括不吸烟者、曾经吸烟者和当前吸烟者。吸烟状态根据2009年基线的自填问卷定义。吸烟量定义为包年。包年根据问卷中与吸烟相关的部分计算得出，包括平均吸烟量以及过去和现在吸烟持续时间。根据吸烟量将参与者分为四组：第1组（不吸烟者）、第2组（0-15包年）、第3组（15-30包年）和第4组（>30包年）。量化了每周饮酒至少3次以上者的比例。量化了每周至少4天每天进行至少30分钟体力活动或每周至少4天每天进行至少20分钟高强度体力活动者的比例。体重指数计算为体重（公斤）除以身高（米）的平方。收缩压和舒张压由经过训练的检查人员测量。参与者接受健康检查时同时测量以下实验室指标：空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血清肌酐、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶。肾功能通过估算肾小球滤过率测量，采用慢性肾脏病流行病学合作方程计算：eGFR=141×min(SCr/K, 1)^a×max(SCr/K, 1)^(-1.209)×0.993^(年龄)×1.018（如果是女性）×1.159（如果是黑人），其中SCr为血清肌酐，女性K=0.7，男性K=0.9，女性a=-0.329，男性a=-0.411，min表示SCr/K与1的最小值，max表示SCr/K与1的最大值。
结局定义
国民健康保险数据库与韩国统计局的疾病诊断数据相关联。本研究入组日期为2009年首次健康检查时间，脑梗死诊断的最后随访日期为2013年12月31日。脑梗死的诊断定义为ICD-I63。本研究的主要临床终点是脑梗死的发生（复合终点）。
统计学分析
连续变量以均值（±标准差）或中位数（四分位数范围）表示，分类变量以数量百分比表示。采用单因素方差分析和卡方检验分析按吸烟持续时间（包年）分组的四组特征之间的统计学差异。人年数计算为从开始至脑梗死诊断或2013年12月31日的随访时间总和。为评估基于吸烟量分组的四组与脑梗死发生的关系，我们使用Cox比例风险模型估计调整后的风险比和95%置信区间，比较第2、3、4组与第1组（不吸烟者）的脑梗死风险。Cox比例风险模型针对多个混杂因素进行了调整。在多变量模型中，我们纳入了可能混淆吸烟量与脑梗死发生关系的变量，如年龄、体重指数、收缩压、空腹血糖、总胆固醇、γ-谷氨酰转移酶、估算肾小球滤过率、饮酒量和体力活动。为检验Cox比例风险模型的有效性，我们检查了比例风险假设，通过log-minus-log生存函数评估，发现图形上未违反假设。双侧p值<0.05视为具有统计学显著性。所有统计分析均使用SAS软件（V.9.4，SAS Institute，Cary，North Carolina，USA）进行。
患者与公众参与
患者或公众未参与本研究的设计、实施、分析或报告。
结果
在495827.3人年的随访期间，我们观察到1450例（1.27%）脑梗死新发病例发生于2009年至2013年。按吸烟量分组的四组参与者的基线特征见。基线时，参与者的平均年龄（±标准差）为57.1（±8.4）岁，体重指数为24.0（±2.8）kg/m²。所有列出的变量与脑梗死之间均存在显著差异。
与未发生脑梗死的参与者相比，发生脑梗死的参与者年龄更大（65.1岁对57.0岁），且基线代谢状况更差。除体重指数、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、天冬氨酸氨基转移酶、饮酒量和体力活动外，所有临床变量在两组间均存在显著差异。
显示了根据吸烟量分组的四组脑梗死的风险比和95%置信区间。在未调整模型中，第2、3、4组与第1组（不吸烟者）相比的脑梗死风险比和95%置信区间分别为0.69（0.60至0.79）、0.96（0.84至1.09）和1.57（1.35至1.82）。即使在多变量调整模型中进一步调整协变量后，第2、3、4组脑梗死的调整后风险比和95%置信区间分别为1.02（0.88至1.19）、1.36（1.19至1.56）和1.49（1.28至1.74）。
亚组分析按吸烟状态显示，当前吸烟者组在调整协变量后仍与脑梗死风险增加显著相关（趋势检验p<0.001）。曾经吸烟者组在未调整模型中显示出显著关联，但在调整协变量后未表现出显著关联（趋势检验p=0.158）。
讨论
已有研究证据表明吸烟持续时间（包年）与卒中风险之间存在剂量-反应关系。本研究利用全国代表性数据，通过回顾性队列设计证实了这一发现，并将其推广至韩国男性人群。与曾经吸烟者组相比，当前吸烟者组在调整多种协变量（如年龄、体重指数、收缩压、空腹血糖、总胆固醇、γ-谷氨酰转移酶、估算肾小球滤过率、饮酒量和体力活动水平）后，吸烟持续时间（包年）与脑梗死发生之间呈强正相关。本研究结果与以往针对年轻女性和男性的人群病例对照研究结果一致，并与日本一项前瞻性队列研究结果相符。最近在芬兰进行的一项出生队列研究也发现，累积吸烟史与卒中风险增加相关。关于吸烟状态，已发表研究结果显示当前吸烟是卒中的重要危险因素。在曾经吸烟者和当前吸烟者中均发现风险增加，这与近期一项荟萃分析结果一致。也就是说，戒烟可降低卒中风险。
本研究结果应在若干局限性下进行解读。第一，吸烟状态（曾经或当前）和持续时间（包年）作为健康调查检查的一部分是自我报告的，而非通过确认性实验室检查定义。第二，行政数据源可能存在编码错误或重复录入。第三，无法排除可能影响本研究结果的残余混杂因素。此外，研究样本仅限于男性且局限于单一地理区域，因此研究结果对女性、全体人群或其他种族群体的通用性不确定。
尽管存在这些局限性，本研究仍然是规模最大的研究之一，纳入了114377名受试者。大样本量使得效应估计相对精确。本研究结果来源于全国代表性数据源，因此可代表韩国人群。最后，我们在模型中控制了饮酒量和体力活动等协变量，这可能使本研究结果更为精确。
本研究发现的临床意义在于强调了现在戒烟而非过去戒烟的重要性和有益效果。
数据可用性声明
无可用数据。所有与研究相关的数据均包含在文章中或作为补充信息上传。无其他可用数据。
伦理声明
患者同意发表：不需要。
伦理批准：本研究已获得庆熙大学医院机构审查委员会批准（KHUH 2018-12-020）。
致谢
本研究报告无相关利益冲突。
参考文献（省略网络地址）
- OurWorldInData.org. Smoking, 2013.
- Oshunbade AA, Yimer WK, Valle KA, et al. Cigarette smoking and incident stroke in blacks of the Jackson heart study. J Am Heart Assoc 2020;9:e014990.
- West R. Tobacco smoking: health impact, prevalence, correlates and interventions. Psychol Health 2017;32:1018–36.
- Chang Y, Kang H-Y, Lim D, et al. Long-Term trends in smoking prevalence and its socioeconomic inequalities in Korea, 1992-2016. Int J Equity Health 2019;18:148.
- Center for Disease Control and Prevention. Chronic kidney disease (CKD) surveillance system, 2020.
- Wolf PA, D'Agostino RB, Kannel WB. Cigarette smoking as a risk factor for stroke. JAMA 1988;259:1025–9.
- Markidan J, Cole JW, Cronin CA, et al. Smoking and risk of ischemic stroke in young men. Stroke 2018;49:1276–8.
- Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A, et al. Heart disease and stroke Statistics-2019 update: a report from the American heart association. Circulation 2019;139:e56–28.
- Lee J, Lee JS, Park S-H, et al. Cohort profile: the National health insurance Service-National sample cohort (NHIS-NSC), South Korea. Int J Epidemiol 2017;46:e15.
- World Health Organization. ICD-10: international statistical classification of diseases and related health problems: tenth revision 2004.
- Haskell WL, Lee I-M, Pate RR, et al. Physical activity and public health: updated recommendation for adults from the American College of sports medicine and the American heart association. Med Sci Sports Exerc 2007;39:1423–34.
- Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604–12.
- Pan B, Jin X, Jun L, et al. The relationship between smoking and stroke: a meta-analysis. Medicine 2019;98:e14872.
- Bhat VM, Cole JW, Sorkin JD, et al. Dose-Response relationship between cigarette smoking and risk of ischemic stroke in young women. Stroke 2008根据您的要求，我继续补充剩余部分并结束全文。
- Rissanen I, Oura P, Paananen M, et al. Smoking trajectories and risk of stroke until age of 50 years – The Northern Finland Birth Cohort 1966. PLoS One 2019;14:e0225909.
- O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010;376:112–23.
脚注
贡献者 SML、M-HK和JHR分析和解释了结果，并是撰写手稿的主要贡献者。C-MO、M-HK和EH协助组织数据收集。MH和JHR是这项工作的保证人，因此完全有权访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。所有作者均已阅读并批准最终手稿。
资助 本研究由韩国政府资助的韩国国家研究基金会（NRF）拨款支持（NRF-2019R1F1A1060615）。
竞争利益 无声明。
来源与同行评审 未委托；外部同行评审。
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