肉瘤亚型的罕见性与多样性使得开发有效治疗成为肿瘤学中一项重大的未满足需求。然而，现在有一项研究利用患者来源的多维单细胞核测序数据，正试图揭示在高分化向去分化脂肪肉瘤转变过程中癌细胞去分化的机制——这是一个重要的预后标志。其中一个正在研究的关键通路可能为利用市售的GLP-1受体激动剂来塑造肿瘤微环境提供途径。
“我们现在有机会使用一批FDA批准的、靶向该通路的药物，这些药物在过去几十年的使用中已被证明是安全的，”Erica Pimenta医学博士、哲学博士表示。
在接受Targeted Oncology采访时，哈佛医学院讲师、达纳-法伯癌症研究所医生兼科学家Pimenta讨论了其与同事关于IGF-1和GLP-1信号通路研究的目标和关键发现。Pimenta详细阐述了一个涉及PPAR-γ2亚型表观遗传沉默的“分子开关”，该开关驱动去分化，并探讨了靶向IGF-1受体的抗体-药物偶联物（ADC）的潜力。此外，她还讨论了一个有趣的发现：GLP-1受体激动剂可能通过调节细胞内钙离子通量来诱导终末分化标志物。这些见解正被转化为临床框架，以确定代谢调节能否改善可切除疾病患者的免疫应答和预后。
Targeted Oncology：与治疗其他癌症相比，治疗肉瘤的主要挑战是什么？
Erica Pimenta医学博士、哲学博士：总体而言，肉瘤比癌（癌瘤）要罕见得多。我们知道，癌来自上皮层，暴露于许多我们熟悉的环境致癌物，如吸烟导致的肺癌。但肉瘤是结缔组织癌，因此它们已经屏蔽了许多环境因素，这意味着我们对导致肉瘤及其侵袭性的原因了解得少得多。由于结缔组织种类繁多，肉瘤的每一种亚型都相当罕见，这种罕见性带来了两个实际挑战。第一个挑战是，我们没有数百名患者来针对每一种肉瘤亚型进行临床试验，因此我们对其治疗对患者的影响以及某些疾病的自然史了解不多。第二个挑战是，因为一个机构缺乏患有同一种肉瘤的数百名患者，我们建立能够忠实再现疾病的强大模型系统的机会就更少。
但伴随这种罕见性而来的，是深入了解疾病生物学的好机会。我们的工作利用患者肿瘤的多维数据，通过对测序肿瘤进行计算分析，这只有在单细胞核测序出现后才成为可能。我的工作重点是找到这些大的偏差轴，即肉瘤亚型内临床行为和结局的差异，然后获取精心挑选的患者样本队列，应用单细胞核测序来真正揭示这种差异背后的生物学机制。
你发表的研究结果中研究了脂肪肉瘤的哪些细胞通路？
癌症生物学的一个基本问题是：是什么导致癌细胞去分化？无论是肉瘤还是癌，我们都知道这对患者来说是一个不良预后信号。肉瘤之所以非常有趣，是因为要回答肉瘤生物学的问题，你必须回答这些难题。癌细胞去分化是我特别感兴趣的一个方面。在肉瘤中，有一种名为脂肪肉瘤的亚型，其内部又分为高分化型与去分化型，高分化肿瘤可以自发变成去分化肿瘤。2 这是一个独特的机会，可以在一个我们已知具有相似基因组学的肿瘤类型中研究去分化，因此这不是一个基因组事件。我们应用了单细胞核多组学测序，以便同时观察表观基因组和转录组。
……表观基因组和转录组都指向脂肪肉瘤中两条有趣的通路。1 一条是去分化脂肪肉瘤中缺乏IGF-1信号，但它在高分化脂肪肉瘤中非常活跃。第二条令我们感兴趣的是，去分化癌细胞似乎已准备好响应GLP-1信号，这一点在表观基因组数据中显现出来，这就是我们重点研究的两条通路。
你在IGF-1信号通路上的发现是什么？
脂肪肉瘤源自前脂肪细胞。在正常脂肪组织中，有一条明确的路径：IGF-1作为生理配体与受体结合，启动分化，通过PPAR-γ转录因子活性引发分化，然后激活下游基因形成脂肪细胞。我们逐步研究发现，仅仅恢复IGF-1并不足以引起分化。你可以把它加回去，但这些细胞根本不在乎。我们发现受体在细胞表面大量过表达，但并非功能失调。然后我们将注意力转向PPAR-γ，它有两种亚型。第一种并非脂肪组织特异性，存在于每个细胞中。第二种是脂肪组织特异性的。结果发现，第一种亚型必须被激活并结合到第二种亚型的启动子上，才能开始脂肪生成。
我们开始对去分化脂肪肉瘤中这些亚型的变化感到好奇。我们发现，去分化细胞从未有过任何PPAR-γ2，因此第二种亚型完全缺失。我们还在额外的人体肿瘤样本中证实了这一点。当我们建立强制表达PPAR-γ2的细胞系时，它们发生了分化，这是一个非常酷且令人印象深刻的结果。然后我们利用多组学数据回溯到人体系统，发现PPAR-γ2的启动子区域——具体来说——是不可及的，该染色质仅在去分化脂肪肉瘤PPAR-γ基因上的那个基因组区域被压缩。我对这一结果感到兴奋，因为我认为我们找到了决定你将成为非转移性高分化肿瘤还是这种高转移性去分化肿瘤的分子开关。
我们目前正在努力理解这种染色质压缩的机制，以及我们能否重新打开它。我们能否像治疗APML（急性早幼粒细胞白血病）那样，通过提供一种允许分化的配体来开启这种亚型？这就是我们关于IGF-1通路的故事，一旦我们弄清楚染色质压缩的机制，还会有更多进展。
你是如何测试IGF-1是否可以被药物靶向的？
因为我同时也是临床医生，我总是问：现在有什么有用的东西吗？当IGF-1生理性地开始结合受体并启动脂肪生成时，就像我们身体里的大多数事情一样，会有一个平衡。你会降低受体的水平以免过度发出信号……这意味着在去分化脂肪肉瘤中，你永远得不到这种负反馈，因此你只是在持续表达IGF-1R。我们发现，在我们的细胞系和人体组织中，蛋白在细胞膜上过表达，可能是超生理水平，这……你可以尝试用ADC来靶向。我们模拟了一种目前在欧洲进行临床试验的ADC，发现在几乎每一个去分化脂肪肉瘤细胞系中，我们都能从IGF-1受体靶向的ADC中获得选择性细胞毒性。
你能否多谈谈关于GLP-1通路的研究？
这项研究非常活跃地进行中，对我们来说确实令人着迷和兴奋。我们很惊讶地看到，去分化脂肪肉瘤中占主导地位的表观基因组程序是称为“GLP-1诱导的胰岛素分泌”的通路。这引起我们的好奇，于是我们深入研究，想弄清楚是哪些基因组区域导致了这种富集。
我们发现它们是ITPR和ADCY家族的基因。这些基因有一个共同的功能，即帮助调节细胞内钙水平。我回过头去试图理解这条通路的起源。这条通路最初是在胰腺β细胞中发现的。因此，当GLP-1与其细胞表面受体结合以诱导胰岛素分泌时，它是通过细胞内钙通量的变化来实现的：即细胞内膜电位的差异。它利用那些ITPR和ADCY基因来帮助完成这一过程。
我试图理解GLP-1在正常脂肪细胞中的作用，但实际上关于GLP-1或GLP-1激动剂对正常脂肪细胞的作用的文献并不多。我们知道很多关于它如何系统性改变脂肪组织的信息，但不知道对细胞的直接影响，因此我无法根据已有的知识开始提出假设。
然后我稍微深入研究了一下那些ITPRs和ADCYs基因在脂肪细胞内部的作用。通过这个项目我了解到，钙通量对于脂肪分化极为重要。它是一个必要的主要组成部分，并且利用的是相同的那些基因。考虑到大自然不会浪费，这让我觉得，也许GLP-1在正常前脂肪细胞中也是通过这些相同的中介基因来诱导钙通量，并至少调用部分脂肪分化程序。因此，我们在去分化脂肪肉瘤细胞中加入了一种经典的GLP-1受体激动剂，结果发现，这是我们能添加的唯一一种能够增加终末分化标志物表达的药理试剂。这些并非特异依赖于PPAR-γ2的终末分化标志物，而是一系列其他必要的下游基因。现在我们很兴奋，也许我们发现了一条非经典的分化途径，或者某种将这些细胞推向更分化状态的东西——即使它没有完成整个过程——这会转化为患者转移潜能的降低吗？
你如何将其应用于使用GLP-1受体激动剂治疗脂肪肉瘤患者？
在一个高容量的肉瘤中心与众多临床试验研究者一起工作，令人兴奋的一点是，我们经常讨论各自不同的兴趣，而且我们有机会在这里做两三件事。第一……没有多少模型系统能够忠实地再现脂肪肉瘤。我们确实有一些PDX（患者源性异种移植模型），但它们没有免疫系统。从癌文献中我们可以预期，GLP-1R激动剂在患者体内会塑造肿瘤微环境及其外周免疫细胞。如果我们进入小鼠系统试图理解GLP-1诱导的变化，就会错过这一点。
我们还有机会使用一批FDA批准的、靶向该通路的药物，这些药物在过去几十年的使用中已被证明安全。这与可能对我们有利的因素相一致。当我们治疗去分化脂肪肉瘤患者时，如果肿瘤可切除……那就是我们的治愈手段，是我们的主要治疗方式。我们有机会与外科同事合作，在基线时获取患者的活检样本，然后或许在患者接受切除时，或者如果他们同意额外活检，在使用GLP-1受体激动剂一段时间后，我们可以观察并提问：我们在细胞系中看到的那些改变是否真的在人体中发生？
我们寻找的变化就是这些分化标志物的变化。但同时，我们也可以拓宽范围，提出关于免疫系统的问题：这是否有助于塑造去分化脂肪肉瘤中的免疫应答？我们知道目前免疫疗法在肉瘤中的效果有限，但能否通过修改肿瘤的代谢状态来增强这种效果？我们对此感到兴奋。我们正在起草方案，希望尽快启动。
在肉瘤领域，你对哪些其他未解问题感兴趣？
我最兴奋的是我们看到的微弱信号：对某些患者来说，现有免疫疗法可能有效。我要说明一下，“有效”意味着我们稳定了肿瘤；它们并不能像我们在黑色素瘤中看到的那样治愈患者。但有一个提示：如果存在正确类型的细胞，也许我们可以增强免疫应答。特别是GLP-1研究中的免疫学目标让我很兴奋。
其次，我很想看看我们正在学习的这个分化框架——无论是特定蛋白亚型的染色质压缩还是替代分化通路——能扩展到多远。我知道它将适用于其他肉瘤亚型，但同样令我兴奋的是，它可能帮助我们回答关于例如肉瘤样肾细胞癌或肉瘤样肺癌这类难治性疾病的问题，这些疾病横跨两个疾病组。我坚信，如果我们能真正解析肉瘤的生物学，那么在肉瘤领域取得突破将会产生深远的影响。肉瘤领域还有很多工作要做；脂肪肉瘤恰好是去分化的一个非常好的模型。
参考文献
- Pimenta EM, Garza AE, Camp SY, et al. Epigenetic dysregulation of metabolic programs mediates liposarcoma cell plasticity. Sci Transl Med. 2026;18(833):eadw4689. doi:10.1126/scitranslmed.adw4689
- Amin-Mansour A, George S, Sioletic S, et al. Genomic evolutionary patterns of leiomyosarcoma and liposarcoma. Clin Cancer Res. 2019;25(16):5135-5142. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0271
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