克利夫兰大学医院、凯斯西储大学和路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人医疗中心的研究团队已确定年龄相关认知衰退的关键分子成因，这可能为保护老年人脑健康开辟新的治疗途径。
该研究由皮珀实验室主导，今日发表于《美国国家科学院院刊》。
本研究聚焦于血脑屏障这一保护性结构。在该结构中，血管内皮细胞通过高能耗过程紧密排列，既能阻止血液中的有害物质和病原体进入大脑，又能清除脑部正常活动产生的部分代谢废物，并能动态调节脑部活跃区域的血流量。
虽然血脑屏障这些关键功能在衰老大脑中的退化现象早已被观察到，但此前尚未证实其是否足以直接导致认知衰退。此外，与年龄相关的血脑屏障退化背后的分子成因一直不明确，这限制了靶向治疗的发展。
研究的核心发现是一种名为KLF4的蛋白质，该蛋白由构成血脑屏障的血管内皮细胞产生。随着人类年龄增长，内皮细胞生成KLF4的能力逐渐丧失。研究团队发现，加速内皮细胞中KLF4的流失会同时加速与衰老相关的血脑屏障退化和认知衰退。该研究资深作者、大学医院莫利-马瑟神经精神病学讲席教授、凯斯西储大学转化精神病学教授安德鲁·A·皮珀博士表示。
研究团队利用先进的双光子显微镜，在活体小鼠生命周期的多个时间点监测其脑部和血管活动。观察发现，KLF4的缺失导致血脑屏障出现渗漏、脑部小血管数量减少，并破坏了血脑屏障匹配神经活动与血液供应的能力。即使在中年小鼠中，这些变化也引发了氧化性脑损伤、神经炎症、神经元损伤、焦虑和认知衰退——这些症状通常仅出现在年老得多的动物身上。
皮珀博士补充道："KLF4的缺失加速了我们测量的所有关键脑衰老指标。这表明，旨在保护或恢复内皮细胞中KLF4功能的疗法，可能有助于预防与年龄相关的血脑屏障退化及其后续认知衰退。"皮珀博士同时担任大学医院哈灵顿研究所脑健康药物中心主任，并在路易斯·斯托克斯退伍军人事务部老年病研究中心担任精神病学家和研究员。
进一步的单细胞RNA测序分析显示，KLF4的缺失破坏了与免疫反应和血脑屏障完整性相关的基因程序，这解释了其在维持脑健康中的核心作用。
这一针对年龄相关认知衰退主要成因的发现，为开发神经保护治疗药物开辟了重要的新研究方向。该研究的下一步将利用这些发现探索未来研究和药物开发的新途径，重点解决KLF4随年龄增长而减少的原因，以及如何安全增强其活性以保护大脑。
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